Array
(
[ID] => 297
[~ID] => 297
[NAME] => Роль пробиотиков и энзимов неживотного происхождения в лечении функциональных заболеваний кишечника
[~NAME] => Роль пробиотиков и энзимов неживотного происхождения в лечении функциональных заболеваний кишечника
[IBLOCK_ID] => 16
[~IBLOCK_ID] => 16
[IBLOCK_SECTION_ID] => 19
[~IBLOCK_SECTION_ID] => 19
[DETAIL_TEXT] =>
Функциональные расстройства кишечника (ФРК) являются наиболее часто встречающейся гастроэнтерологической патологией на приеме врача-терапевта/общей практики и врача-гастроэнтеролога[16] и, согласно литературным данным, затрагивают около 20% населения во всем мире[28]. Эти заболевания характеризуются развитием симптомов со стороны нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в отсутствии каких-либо структурных или биохимических нарушений и включают в себя синдром раздраженного кишечника (СРК), функциональный запор, функциональную диарею, функциональное вздутие/растяжение, неспецифическое функциональное кишечное расстройство и, недавно включенный Римскими IVкритериями,опиоидно-индуцированный запор [1, 28].
Согласно современным представлениям патогенез функциональных расстройств ЖКТ связан с двунаправленными изменениями взаимодействия оси «мозг-кишка». При функциональных расстройствах ЖКТ внешние воздействия и внутренние восприятия через различные отделы головного мозга влияют на моторику, чувствительность, секрецию и воспаление кишки. Cдругой стороны, висцеротопические воздействия воспринимаются головным мозгом и оказывают действие на ощущение боли, настроение и поведение человека [1].Однако, остается неясным, какие из изменений являются первичными, а какие – вторичными и нет четкого понимания относительно вовлеченных молекулярных механизмов и точных целей в пределах оси «мозг-кишка», которые за них ответственны[53].Последнее время в качестве одного из возможных механизмов рассматривается микробиота кишечника и продукты ее метаболизма в связи с их способностью влиять на проницаемость кишечника, иммунитет, активность энтеральной нервной системы, ось «мозг-кишка», системы модуляции боли и головной мозг [29,53].
Наиболее изученным из ФРК является СРК, который по оценкам, имеет глобальную распространенность около 11% [44] и проявляется сочетанием периодических болей в животе, развитием диареи, запора или их чередованием. Диагностическими критериями СРК являются наличие рецидивирующей абдоминальной боли, которая связана с дефекацией и изменением частоты и (или) формы стула [1,49]. Согласно Римским IVкритериям эти симптомы должны присутствовать не менее одного дня в неделю в течение последних трех месяцев, с началом их появления не менее 6 месяцев до постановки диагноза[1, 28]. В зависимости от изменения стула, паттерны СРК классифицируются по следующим подтипам: СРК с преобладанием запора (СРК-З), СРК с преобладанием диареи (СРК-Д), СРК смешанного вида (СРК-С) и СРК неклассифицированный [1, 28]. В дополнение к абдоминальным симптомам, при СРК часто наблюдаются плохой сон, головная боль, диспепсия, усталость и депрессия [67]. Однако, наиболее распространенным симптомом, о котором сообщают 96% пациентов СРК любой подгруппы, является вздутие живота [37].
Факторы риска СРК
СРК, согласно исследованиям, чаще встречается у женщин, чем мужчин. Анализ 188 229 пациентов показал, что относительный риск развития СРК у женщин по сравнению с мужчинами составил 1,67[67],при этом у женщин наблюдается больше симптомов, связанных с запорами, а у мужчин - с диареей [28]. Другие факторы риска развития СРК включают более молодой возраст и предшествующие желудочно-кишечные инфекции [26]. От 6% до 17% людей испытывают постинфекционную СРК после острого эпизода инфекционного гастроэнтерита [73].У 36% людей, перенесших инфекцию, ассоциированную с Сampylobacterjejuni илиE. coli 0157: H7,через 2 года все еще наблюдаются симптомы СРК, развитие которых связывают с постоянным повышением проницаемости кишечника, что приводит к хроническому, субклиническому, слабому воспалению, достаточному для изменения функции нервно-мышечных и эпителиальных клеток [67]. Острый гастроэнтерит, антибиотики и стресс являются доминирующими факторами риска развития дисбактериоза (дисбиоза) кишечника и последующего СРК у взрослых и детей [70].Также исследователи называют дополнительными, хорошо установленными, факторами риска развития СРК сидячую работу, отсутствие физических упражнений, западный рацион питания с высоким содержанием углеводов и употребление в пищу обработанных продуктов [32, 82].Кроме того, высказывается мнение, что дисбактериоз, наблюдаемый при ФРК, может способствовать развитию определенного поведенческого профиля пациента с СРК [17].
Симптомы СРК и микробиота
Согласно современным представлениям, симптомы СРК связаны с нарушением моторики ЖКТ, гиперчувствительностью, активацией иммунной системы и изменениями в составе и функции кишечных бактерий и барьера слизистой оболочки кишечника [53,67]. Основным фактором инициации и поддержания СРК у большинства пациентов считается нарушение физиологических симбиотических отношений (эубиоз) между человеком-хозяином и микробиотой [67]. Большинство авторов придерживаются теории, что именно дисбактериоз и последующая дисфункция оси «мозг-кишка» определяют изменения в кишечной моторике и секреции, способствующие висцеральной гиперчувствительности и клеточным изменениям энтероэндокринной и иммунной систем, а не наоборот [14].
Микробиота
Знания о микробиоме здорового человека быстро развиваются. Организм человека является организмом-хозяином для триллионов (1013- 1014) микробов, находящихся в ЖКТ, покрывающих более 200 м2слизистой оболочки. Количество микробов в 10 раз превышает количество клеток в нашем организме, и они имеют в 150 раз больше генов (3,3 млн.), чем человеческий геном [64].Экологическая система разнообразных комменсальных микроорганизмов в ЖКТ называется микробиотой. Геномный профиль микробиоты (метагеном микробиоты) называется микробиомом. Хотя идентификация микробиоты продолжается в рамках проекта «Микробиом человека», большая часть микробиоты ЖКТ все еще не охарактеризована [67].По нынешним оценкам, существует 500–1000 различных видов бактерий и более 7000 отдельных штаммов бактерий, создающих очень деликатное сообщество комменсальных организмов, эволюционировавших в течение миллионов лет [21, 64].Ткани человека отделены от микроорганизмов только одним слоем клеток, представляющим поверхность слизистой оболочки, и защищены от потенциальных патогенных микроорганизмов иммунной системой, часть из которой находится в ЖКТ [64]. Хотя между микробиотой и организмом человека существует состояние симбиоза, большинство микроорганизмов являются патогенными, если их переносить из просвета кишечника в ткани. Так, бактероиды обнаруживаются при большинстве анаэробных инфекций и ответственны за высокую смертность [3,21].
Микробиом оказывает большое влияние на экспрессию широкого спектра человеческих генов. Фактически, определенные штаммы Bifidobacteria, Lactobacilli и Escherichiacoli влияют на экспрессию генов муцинов, Toll-подобных рецепторов на макрофагах и дендритных клетках, каспаз и некоторых ядерных факторов, приводящих к противовоспалительному ответу. Взаимодействие между полезными комменсальными бактериями и иммунными клетками приводит к подавлению провоспалительных и активации противовоспалительных генов[35,67].
В микробиоте кишечника доминируют 4 преобладающих бактериальных фила, из которых наиболее распространенными являются Firmicutes (среди них более 180 видов Lactobacillus),Actinobacteria (среди нихBifidobacteriae), а также Bacteroidetes и Proteobacteria (кишечная палочка, сальмонелла, иерсинии, шигеллы, вибрион, гемофилия и др.) [53,67].Микробиота также включает в себя огромное количество вирусов, простейших, архей и грибов. Хотя у каждого человека есть уникальная микробиота (микробиологический отпечаток пальца), численность и распределение между бактериальными филотипами одинаковы среди здоровых людей[23].
Сохранение эубиоза важно для поддержания целостности кишечного эпителия, создания оптимального кишечного барьера для защиты от патогенов, а также процессов пищеварения и выработки витаминов. Дисбиоз способствует проникновению и росту патогенных видов и нарушает гомеостаз иммунной системы и барьер слизистой оболочки [67].
Несмотря на то, что микробиота может быть частично определена генетическим профилем хозяина и стабильна в течение длительных периодов времени, она постоянно эволюционирует в течение жизни человека. С возрастом микробиота смещается в сторону более про воспалительного профиля, что может быть связано с неблагоприятными проблемами со здоровьем, даже с туморогенезом у пожилых хозяев [39,67].
СРК и микробиота
Опубликованные в литературе сообщения о дисбактериозе при СРК носят противоречивый характер, что связано, вероятно, с разными экспериментальными подходами для определения микробных сообществ в клинических исследованиях и разным дизайном исследований. Несмотря на отсутствие консенсуса по широкому диапазону микробных различий кишечника между пациентами с СРК и здоровыми контролями, а также специфических микробных изменений, которые могут коррелировать с исходом заболевания, в исследованиях начинают появляться некоторые общие тенденции[28]. Так,при СРК наблюдается уменьшение разнообразия в микробиоте кишки с увеличением численности грамотрицательных бактерий [45, 63],исследования демонстрируют уменьшенное разнообразие микробиоты более чем у 70% [15].
Распространенным при СРК является обнаружение увеличения количества Streptococcusspp, сокращение Lactobacillusspp, увеличение численности Bacteroidetes, то есть общему уменьшению количества полезных бактерий и увеличению патогенных видов [67].
К сожалению, на сегодняшний день мало работ, посвященных изучению микробиоты, связанной со слизистой оболочкой, в норме или при СРК.У здоровых людей и пациентов с СРК слизистая микробиота отличается отфекальной [45]. Вероятно, именно изменения слизистой микробиоты имеют решающее значение для понимания взаимосвязи между дисбиозом и СРК из-за более тесной связи между ее сигнальными системами и эпителием [68].
Метаболиты кишечной микробиоты при СРК
В недавних исследованиях был идентифицирован целый ряд сигнальных молекул-кандидатов, с помощью которых кишечная микробиота может связываться с хозяином, включая связь с энтеральной нервной системой и головным мозгом. Было показано, что молекулы, используемые микробами для связи друг с другом (включая метаболиты и гомологи нейротрансмиттеров), распознаются хозяином и могут влиять на энтероэндокринные, иммунные клетки и нервные окончания в кишечнике [68]. Метаболиты, вырабатываемые кишечными микробами (включая короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), многие нейроактивные вещества, включая ГАМК, триптофан, серотонин и катехоламины [20], метаболиты желчных кислот (ЖК) и нейротрансмиттеры) и цитокины, высвобождаемые в ответных взаимодействиях с микроорганизмами-хозяевами, [5] могут передавать сигналы через специфические рецепторы на локальные клетки в кишечнике или через нейроэндокринные механизмы на мишени за пределами ЖКТ. Таким образом, независимо от последовательности событий, приводящих к дисбиотическому состоянию у некоторых пациентов с СРК, измененное микробное сообщество, вероятно, будет оказывать модулирующее влияние на двунаправленную связь оси «мозг-кишка» [53].
Короткоцепочечные жирные кислоты
Ферментируемые углеводы, поступающие в ободочную кишку, преобразуются в три основных КЦЖК: ацетат, пропионат и бутират, которые, как было показано в исследованиях, оказывают ряд физиологических эффектов, включая снижение потребления пищи, повышение толерантности к глюкозе, усиление функции лимфоцитов и нейтрофилов и активацию путей, важных для передачи сигналов эпителиальных клеток [13,50].Также КЦЖК являются источником энергии для колоноцитов, ингибируют рост и индуцируют апоптоз раковых клеток. Последние данные, в основном из экспериментов на животных, позволяют предположить, что КЦЖК опосредуют многие из их эффектов через рецепторы, связанные с G-белком. Микробиота кишечника, по-видимому, способна регулировать экспрессию этих белков. Один из белков (GPR43) обнаружен в тучных клетках и может быть одним из механизмов, посредством которых КЦЖК могут изменять высвобождение серотонина (5-HT)[43].Несмотря на центральную роль кишечной микробиоты в производстве КЦЖК, существуют разногласия относительно того, различаются ли их концентрации в кале между СРК и контролями и связаны ли изменения концентрации с симптомами СРК [52,77].
Желчные кислоты
Первичные ЖК биосинтезируются в печени и выделяются в кишечник через общий желчный проток. В кишечнике часть ЖК превращается микробиотой во вторичные ЖК.В ряде исследований было высказано предположение, что именно ЖК являлись основной причиной симптомов примерно у 30% взрослых пациентов с СРК [11,52], эти данные согласуются с ролью ЖК у детей с СРК-З [4].
СРК, микробиота и воспаление
Многие исследования связывают СРК с воспалением слизистой оболочки слабой степени, что ставит под сомнение традиционное представление об этом заболевании как о чисто функциональном расстройстве [76]. При СРК в слизистой оболочке преобладают тучные клетки, эозинофилы и интраэпителиальные лимфоциты, и в настоящее время точно установлено, что такое воспаление может вызывать висцеральную гиперчувствительность, эпителиальную и нервно-мышечную дисфункцию и последующую измененную перистальтику [81]. У пациентов с СРК повышается кишечная проницаемость на 15–50% [9], что позволяет кишечной микробиоте управлять состоянием воспаления и может также влиять на ЦНС через повышенный уровень циркулирующих цитокинов [18,62].
Наша иммунная система содержит «иммунологический архив», основанный на рецепторах распознавания образов, которые способны выделять потенциально патогенные микроорганизмы из безвредных комменсалов. Среди этих рецепторов есть Toll-подобные рецепторы (TLR), обнаруженные на иммунных клетках, энтероэндокринных клетках и нейронах энтеральной нервной системы [19]. TLR необходимы для индукции повышенной пролиферации и восстановления эпителиальных клеток. Кроме того, передача сигналов TLR усиливает барьерную функцию посредством усиления плотных контактов межклеточных соединений (максимально плотное механическое сцепление клеток посредством белков, препятствующее транспорту веществ через интерстициальное пространство).Недавние исследования показывают, что усиленный иммунный ответ при СРК характеризуется повышенной экспрессией и активацией TLR [67].
Другие антиген-презентирующие клетки, такие как мышечные макрофаги (ММ), расположенные между различными мышечными слоями в стенке кишечника, помогают поддерживать гомеостаз тканей путем очищения и участия в иммунных реакциях[33]. Во время воспаления ММ участвуют в регуляции моторики кишечника путем секреции воспалительных цитокинов и пополнением воспалительных клеток [54]. MM влияют на моторику ЖКТ во время нормальных физиологических условий посредством продукции различных белков, экспрессию которых регулирует микробиота кишечника, что подтверждается испытаниями на животных [67].
Пробиотики и СРК
В 2001 году ВОЗ и ФАО определили пробиотики как живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина [80]. Наиболее часто используемыми бактериями в пробиотических продуктах являются лактобактерии и бифидобактерии. Пробиотики участвуют в поддержании целостности слизистой оболочки, защищают слизистую оболочку от токсинов, аллергенов и патогенов. Этот эффект является результатом нескольких механизмов, таких как пролиферация, цитопротекция, миграция клеток, апоптоз, продуцирование белка и экспрессия генов.Кроме того, пробиотики могут напрямую противодействовать болезнетворным микроорганизмам, побеждая их в конкурентной борьбе за питание и физическое пространство [40]. Одним из важных цитопротекторных эффектов является обеспечение целостности эпителиального плотного соединения, что сохраняет барьерную функцию слизистой оболочки. В частности, было показано, что комбинация лактобацилл и бифидобактерий восстанавливает целостность плотного соединительного барьера, а также ослабляет ось «мозг-кишка» и активность вегетативной нервной системы [66].
Роль пробиотиков в микробиоте и функции кишечника при СРК подтверждается положительными эффектами на симптомы СРК и отсутствием побочных эффектов пробиотиков в более чем 80 исследованиях и более чем 10 000 пациентов [67]. Однако существуют противоречивые данные о величине и клинической значимости эффектов пробиотиков [22].
Так, Ortiz-LucasMи соавт. [60] оценили 10 исследований, подходящих для метаанализа, с акцентом на конкретные, потенциально эффективные микроорганизмы и обнаружили значительный обезболивающий эффектуB. breve, B. LongumиL. Acidophilusбез влияния на частоту или консистенцию стула.Horvath A и соавт. рассмотрели три исследованияL. Rhamnosusу детей с СРК и сообщили о значительном купировании боли [36].В ходе 5-ти месячного исследования мультивидового пробиотика у пациентов с СРК была выявлена стабилизация микробиоты в сочетании с уменьшением боли и вздутия [41]. Лактобациллы усиливают экспрессию кишечных эпителиальных транспортных систем, ответственных за поглощение ионов хлорида кишечника, что указывает на один из механизмов действия лактобацилл при лечении диареи [71]. При СРК-З 4-недельное потребление B.lactis было связано со значительным уменьшением симптомов [48]. После 8 недель с B.infantis наблюдалось улучшение симптомов и нормализация отношения IL10 / IL12 в плазме [68].
В настоящее время общепризнанно, что регулярное употребление определенных пробиотиков снимает симптомы СРК, такие как вздутие живота и расстройства стула [30]. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, различные метаанализы сообщают о проблемах интерпретации результатов пробиотических исследований при СРК, связанных с неадекватными размерами выборки, плохим дизайном исследований, включением различных подтипов СРК и использованием в исследованиях нескольких штаммов и доз.
СРК и панкреатическая недостаточность
Вздутие живота, о котором сообщают 96% пациентов СРК любой подгруппы [37], некоторые исследователи связывают с развитием панкреатической недостаточности.В литературе опубликовано небольшое количествои сследований по изучению функции поджелудочной железы (ПЖ) при ФЗК. Большинство исследований были проведены в 70-х годах [31]. Исследования 21-го века, основанные на определении уровня фекальной эластазы-1упациентов с СРК-Д, показали, что эта группа пациентов может иметь дисфункцию ПЖ [44, 51], так, у некоторых пациентов с СРК-Д, при отсутствии патологии со стороны ПЖ,обнаруживались аномальные уровни фекальной эластазы-1 [25, 51, 61].
Ретроспективный обзор более 3000 пациентов с диагностированным СРК на основании Римских III критериев, выявил низкий уровень фекальной эластазы с частотой от 5% до 13% [25].Вместе с тем, в недавнем обзоре и метаанализе тестирования фекальной эластазы-1для диагностики экзокринной недостаточности ПЖ исследователи пришли к выводу, что у пациентов с СРК следует ожидать высокого уровня ложноположительных результатов[75, 79].
СРК и мультиэнзимы
Связь низкого уровня фекальной эластазы-1 и СРК возобновила интерес исследователей к использованию мультиэнзимов у пациентов с симптомами СРК, особенно с СРК-Д [31]. Так, Leeds и соавторы проанализировали 314 пациентов с диагнозом СРК-Д и обнаружили низкие уровни фекальной эластазы-1 у 19 из них (6,1%). Назначение покрытого энтеросолюбельной оболочкой панкреатина, содержащего липазу 10000 ЕД Ph.Eur, амилазу 8000 ЕД Ph.Eur и протеазу 600 ЕД Ph.Eur, у пациентов с низким уровнем фекальной эластазы-1 привело к статистически значимому улучшению частоты и консистенции стула, а также уменьшению абдоминальной боли [51]. Этот результат свидетельствует о том, что низкий уровень фекальной эластазы-1 при СРК-Д может указывать на нарушение секреции ферментов ПЖ.
МЕ Moneyetal выполнили пилотное исследование 49 пациентов с постпрандиальной диареей с известными пищевыми триггерами, которые были рандомизированы в 2 группы: получавшие или плацебо или непокрытый энтеросолюбельной оболочкой панкреатин, содержащий липазу 8000 USP ЕД, амилазу 30 000 USP ЕД и протеазу 30 000 USP ЕД. Ферментная терапия привела к значительному облегчению схваткообразных болей, вздутия живота, тошноты, уменьшению количества стула и срочности дефекации по сравнению с плацебо [56].
Постмаркетинговое исследование по эпиднадзору из Индии с большим размером выборки, включающей 2125 пациентов с функциональными расстройствами ЖКТ, оценивало эффект мультиэнзимного препарата как уменьшение метеоризма, вздутия живота, отрыжки, чувства раннего насыщения, и улучшения аппетита в виде комплексной оценки. Сводный балл симптомов снизился с 6,34 в начале исследования до 0,57 через 2 недели лечения [46]. Другим примером является исследование с ферментным препаратом, который имеет наружный слой, содержащий экстрактAspergillusoryzaeс целлюлазной, протеазной и амилазной активностью и внутреннее ядро панкреатина [65]. Это было рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием 151 пациента. Авторы сообщили, что ферментный препарат статистически превосходил плацебо при вздутии живота, отрыжке, диарее, боли в животе и жжении в эпигастрии, но не при запорах. Этот результат соответствовал ранним исследованиям того же продукта [31].
МЕ Moneyetal также описали свой опыт 10-летнего периода энзимотерапии в ретроспективном анализе 104 пациентов с симптомами, похожими на СРК [56]. Тем, у кого не было явных признаков недостаточности ПЖ, авторы рекомендовали перед каждым приемом пищи одну или две капсулы комбинированного ферментного препарата, содержащего растительный аналог панкреатина с кислотоустойчивой протеазой (4375 USP ЕД), липазой (375 USP ЕД), α-амилазой (2614 USP ЕД), а также амилоглюкозидазой, целлюлазой, гемицеллюлазой и лактазой. Из 86 пациентов 71 (82,5%) сообщили об улучшении или устранении их симптомов. После медианы в 3,7 года половина пациентов все еще использовала эту ферментную терапию по требованию [56]. Впоследствии авторы продолжали предлагать это лечение в качестве терапии первой линии для пациентов, которые испытывают частый стул после еды, включая диарею, независимо от болевого синдрома, и они сообщили о значительном улучшении для большинства.
Пища и симптомы СРК
В исследованиях сообщается, что успех лечения часто достигается с помощью комбинированных продуктов, которые содержат ферменты, способные переваривать сложные углеводы, а нарушения переваривания и всасывания углеводов хорошо известны как имитаторы СРК, например лактазная недостаточность [34,56]. По оценкам, 75% людей во всем мире испытывают гиполактазию или некоторое снижение активности лактазы, особенно во взрослом возрасте[42]. Типичными симптомами, связанными с непереносимостью лактозы, являются диарея, вздутие живота и повышенное газообразование, которые могут быть облегчены при добавлении пищеварительных ферментов [69]. Кроме молочных продуктов, лактоза содержится почти всегда во многих готовых и промышленно обработанных, консервированных, замороженных продуктах: хлеб, печенье, пирожные и другая промышленная выпечка, хлопья для завтрака, картофель и супы быстрого приготовления, маргарин, заправки для салатов, чипсы, обработанная мясная продукция, готовые смузи, протеиновые батончики. Жиры и углеводы в современных рационах питания продолжают изменяться, продукты с высокой степенью переработки занимают все большую часть нашего рациона.
Также одной из возможных причин проблем с пищеварением называют недостаточное количество сырой пищи в среднем рационе питания [10]. Сырые продукты содержат много ферментов, которые облегчают пищеварение. При их жевании разрушаются клеточные мембраны, обеспечивая высвобождение и активацию природных ферментов, присутствующих в пище. Эти ферменты играют полезную роль, инициируя распад пищи и начало пищеварения. К сожалению, при приготовлении пищи природные ферменты разрушаются [10].
Пищеварительные ферменты
Пищеварительные ферменты вырабатываются и секретируются ЖКТ для расщепления жиров, белков и углеводов, обеспечения пищеварения иабсорбции питательных веществ. Панкреатические ферменты играют неотъемлемую роль в лечении различных расстройств пищеварения, особенно при развитии экзокринной недостаточности ПЖ. Другим важным применением ферментных добавок в клинической практике является лечение непереносимости лактозы[42], также высказывается мнение об их пользе при целиакии [55].
Ферменты ПЖ можно разделить на три группы в зависимости от их функции: протеолитические ферменты (главным образом, трипсиноген и химотрипсиноген и их активные формы, трипсин и химотрипсин), амилолитические ферменты (панкреатическая амилаза) и липолитические ферменты (главным образом, липаза) [69].Химотрипсин, трипсин, панкреатин и панкреалипаза, по отдельности или в комбинации, являются ключевыми компонентами наиболее распространенных панкреатических добавок, используемых в здравоохранении. Как правило, они извлекаются из источников животного происхождения (свиней или быков) [69].Липаза также может быть синтезирована из микробных источников, таких как Aspergillusoryzae и Rhizopusarrhizus [83].
Ферменты неживотного происхождения
А. oryzae — это гриб, широко используемый в традиционных японских ферментационных отраслях, и среди нитчатых грибов обладает самым значительным потенциалом продуцирования различных секреторных ферментов. Разработки в области генной инженерии привели к применению А. oryzae в производстве промышленных ферментов [2]. Ферменты, синтезированные из микробных источников, обеспечивают широкий спектр пищеварительных ферментов - протеазу, липазу, амилазу, лактазу, мальтазу, инвертазу и даже целлюлазу для содействия гидролизу целлюлозы. Одним из наиболее функционально ценных свойств микробных ферментов является их необычно высокая стабильность и активность в широком диапазоне рН (от рН 2-10) [2,39]. Это позволяет им оставаться стабильными и высокоактивными на всем протяжении ЖКТ. Важно отметить, что эти ферменты, хотя и являются микробными, не содержат микробного остатка. Современная технология фильтрации позволяет получить чистый продукт, состоящий строго из ферментов [10].
Исследователи сообщают, что липаза, полученная из микробов, показала многообещающую активность, аналогичную ферментам из свиной и бычьей ПЖ. Так, перекрестное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) сравнивало эффективность 400 мг/день (4800 ЕД липазы) липазы из A. oryzae с 10000 мг/день (60 000 ЕД липазы) панкреатина на 11 собаках с удаленной ПЖ [69]. Животных, вес которых варьировал от 15 до 21 кг, помещали на фиксированную диету, которая включала 46 г/день жира. Протокол лечения длился три недели; собак ежедневно взвешивали, каждые 3 дня изучали выделения фекального жира в образцах стула и его объем. В конце исследования между этими группами не наблюдалось существенных различий в объемах стула и экскреции фекального жира. Однако обе группы показали значительное уменьшение объема стула и выделения жира по сравнению с группой, которая не получала заместительную терапию (p < 0,01). Исследователи отмечают разницу в дозировке между липазой, полученной из микробов (4800 ЕД липазы), и обычным препаратом ПЖ (60000 ЕД липазы), которые дают по существу сходные результаты [69]. Другое перекрёстное РКИ с участием 17 пациентов с тяжелой экзокринной недостаточностью ПЖ и стеатореей сравнило эффекты препаратов панкреатического фермента без энтеросолюбильного покрытия (360 000 ЕД липазы в день), панкреатического фермента с энтеросолюбильным покрытием (100 000 ЕД липазы в день)и грибкового ферментного препарата (75000 ЕД липазы в день) [72]. Испытуемые были разделены на две группы на основе хирургического статуса - девять пациентов недавно перенесли резекцию кишечника с частичной дуоденопанкреатэктомией и находились в группе А, остальные составили группу В. Все три препарата в обеих группах дали значительное снижение общей суточной массы стула и общей суточной экскреции фекального жира по сравнению с контролем (p < 0,05). В группе А среднее снижение общей суточной экскреции фекального жира составило 58% для препарата с энтеросолюбильным покрытием (100000 ЕД. липазы в день), 67% для препарата без энтеросолюбильного покрытия (360000 ЕД. липазы в день) и 54% для фермента на грибковой основе (75000 ЕД. липазы в день). Для группы B – 58%, 52% и 46% соответственно. Опять же, интересно отметить разницу в дозах между тремя препаратами относительно результатов. Грибковый ферментный препарат дает аналогичный эффект при трех четвертях дозы фермента ПЖ с энтеросолюбильным покрытием и одной пятой дозы препарата панкреатического фермента без энтеросолюбильного покрытия [69].
Ферментные препараты растительного происхождения получают из растительных источников, таких как ананас и папайя. Бромелайн - общее название семейства сульфгидрилсодержащих протеолитических ферментов из плода и стебля ананаса. Бромелайн также содержит пероксидазу, кислую фосфатазу, несколько ингибиторов протеази органически связанный кальций. Бромелайн обычно используется в качестве добавки для улучшения переваривания белка [69]. Папаин представляет собой высушенную и очищенную выжимку сока из плодов папайи. Это комплекс из нескольких ферментов, которые обладают протеолитической, амилолитической и слабой липолитической активностью[8,78].Бромелайн также имеет относительно широкий диапазон рН, в котором он может оставаться эффективным (4,5-9,8)[69], обеспечивая протеолитическую активность в желудке и тонкой кишке. Бромелайн может быть использован в качестве добавки, например, в случаях дефицита пепсина и/или трипсина. В исследованиях бромелайн использовался в сочетании с панкреатическими ферментами для облегчения пищеварения в случаях экзокринной панкреатической недостаточности [47]. Формула, состоящая из бычьей желчи, панкреатина и бромелайна, снижала экскрецию фекального жира у некоторых пациентов состеатореей и приводила к увеличению веса, а также облегчению боли и уменьшению диареи [6].
Переносимость ферментов неживотного происхождения хорошая. Зарегистрированы единичные случаи аллергических реакций на Aspergillusspp. или ананас. В случае передозировки может возникнуть диарея [69].
Растущие исследованияе ферментов растительного и микробного происхождения открывают большие перспективы в их использовании в связи с выявленными преимуществами.
Преимущества ферментов неживотного происхождения [2,39,31,69]
1. Относительно стабильны при нагревании, кислотоустойчивы и активны в широком диапазоне рН (от 2 до 10). Это имеет значение, поскольку большинство ферментов дезактивируются в желудочной кислоте. Большинство ферментов, полученных из животных источников, должны иметь энтеросолюбильное покрытие для защиты от соляной кислоты желудка. Ферменты грибкового происхождения максимально активны в температурном диапазоне 35,0–40,56 °C, в том числе при температуре тела;
2. Эффективны при дефиците желчных кислот. Для обеспечения липолиза животной липазой для активации фермента и эмульгации жиров необходимо присутствие желчных кислот. Поэтому ферменты животного происхождения могут быть недостаточно эффективны при дефиците желчных кислот в ДПК. Существенное преимущество липазы микробного происхождения — отсутствие необходимости ее активации желчными кислотами;
3. Более разнообразны, содержат не только протеазы, амилазы и липазы, но также могут включать в себя множество других ферментов, таких как тилактаза, целлюлаза, лактаза и т. д.;
4. Непатогенны и безопасны. Современные технологии фильтрации позволяют грибковым ферментам быть эффективными и безопасными для человека;
5. При их использовании отсутствует подавление собственной секреции ПЖ;
6. Могут использоваться у пациентов с гиперчувствительностью к панкреатину (наблюдается у 5% пациентов с хроническим панкреатитом);
7. Подходят для вегетарианской диеты.
Пробакто Энзим
Область исследований биологически активных добавок, которые сочетают пробиотические микроорганизмы с пищеварительными ферментами при ФРК остается малоизученной. Хорошо известно, что пищеварительные ферменты обычно служат для улучшения всасывания макронутриентов в кишечнике, ожидается, что они также будут играть дополнительную или синергетическую роль с пробиотическими микробами [39]. В одном исследовании сообщалось, что добавление ферментов ПЖ экспериментальным животным модифицировало кишечную микробиоту, что позволило увеличить колонизацию штаммов Lactobacillusв дополнение к улучшению нутритивного статуса [59].Это исследование подтверждает положительное влияние комбинации пробиотиков с пищеварительными ферментами для улучшения микробного обмена в кишечнике.
Недавно на рынке Беларуси появился новый продукт Пробакто Энзим производства компании Ламира ЛЛП, Великобритания, состоящий из комплекса растительных ферментов (амилаза, липаза, папаин, бромелайн, лактаза, галактозидаза) и 3 штаммов лактобактерий:L. acidophilus, L. casei,L. rhamnosus (табл.1). Пробиотическая добавка применяется при нарушениях различных типов пищеварения и недостаточности ферментов. Ферменты амилаза, липаза и протеолитические ферменты папаин и бромелайн, входящие в состав Пробакто Энзим, способствуют расщеплению жиров, углеводов и белков, поступающих с пищей, лактаза способствует гидролизу лактозы при непереносимости молочных продуктов, альфа-галактозидаза помогает перевариванию сложных углеводов, уменьшает проявления вздутия и метеоризма. Лактобактерии в составе Пробакто Энзим помещены в специально разработанные кишечнорастворимые капсулы – DR-капсулы для защиты от воздействия соляной кислоты желудка, что гарантирует их доставку живыми в кишечник иобеспечивает эффективность.
Таблица 1. Состав Пробакто Энзим
| Активные ингредиенты |
Количество на 1 капсулу |
| Папаин 48000 NF |
5.000 мг |
| Амилаза40000 NF |
10.000 мг |
| Липаза 105000 LU/г |
6.000 мг |
| Бромелайн 1200 GDU |
5.000 мг |
| Лактаза 10000 OPNG/г |
100.000 мг |
| Альфа-Галактозидаза 10000 ед./г |
15.000 мг |
| Лактобактерии (содержат 8 миллиардов (8×109)
|
14.000 мг |
| L. acidophilus |
|
| L. casei |
|
| L. rhamnosus |
|
Пробакто Энзим применяют в качестве вспомогательного средства для поддержания микрофлоры ЖКТ и улучшения функционального состояния кишечника при диарее, запорах, вздутии живота, вызванных дисбалансом кишечной микрофлоры в сочетании с недостаточностью ферментов, а также с целью улучшения пищеварения при недостаточности ферментов при различных заболеваниях ЖКТ, при нарушении переваривания газообразообразующих продуктов, у пожилых людей в связи с возрастной нехваткой ферментов и нарушением пищеварения; при непереносимости молочных продуктов и других заболеваниях, сопровождающихся недостаточностью ферментов.
Назначается биологически активная добавка к пище (БАД) взрослым и детям после 6 лет по 1 капсуле 2-3 раза в сутки вовремя или после приема пищи. Длительность приема определяется индивидуально. БАД переносится хорошо, побочных действий не выявлено. Состав Пробакто Энзим позволяет принимать его одновременно с антибиотиками и другими лекарственными средствами с первого дня лечения, противопоказанием к применению является только индивидуальная непереносимость компонентов, входящих в ее состав.
Несмотря на захватывающе новое и быстро растущее понимание взаимодействия кишечной микробиоты с кишечником, кишечной нервной системой и мозгом, роль изменений в этих взаимодействиях в неуловимой патофизиологии ФРК еще предстоит определить. Однако, независимо от точной причины, лежащей в основе дисбиотического состояния при ФРК, и СРК в частности, кишечный микробиом стал многообещающей мишенью для терапевтических вмешательств, а добавление к пробиотикам пищеварительных ферментов неживотного происхождения представляется перспективной и подающей большие надежды стратегией лечения, эффективность которой предстоит подтвердить в будущих исследованиях.
Автор: Адаменко Елена Ивановна, Белорусская медицинская академия последипломного образования
Литература.
1. С.И. Пиманов, Н.Н. Силивончик Функциональные желудочно-кишечные расстройства: РисмскийIVконсенсус/ под ред. С.И.Пиманова.– Витебск, 2016. – 190с.
2. Е. Ю. Плотникова//Лечащий врач. – 2019. – № 1. – С 56–61.
3. Abdallah Ismail N, Ragab SH, Abd Elbaky A. et al.// Arch Med Sci. – 2011. – Vol.7.– P.501–507.
4. Abrahamsson H, Ostlund-Lindqvist AM, Nilsson R. et al.// Scand J Gastroenterol. – 2008. – Vol.43.– P.1483–1488
5. Bailey MT, Dowd SE, Galley JD. Et al.// Brain Behav Immun. – 2011. – Vol.25.– P.397-407.
6. Balakrishnan V, Hareendran A, Nair CS. //J Assoc Physicians India. – 1981. – Vol.29.– P.207–209.
7. Bennet SMP, Ohman L, Simren M.// Gut Liver. – 2015. – Vol.9.– P.318–331.
8. Billigmann P.//Fortschr Med. – 1995. – Vol.113.– P.43–48.
9. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W. et al.// BMC Gastroenterol. – 2014. – Vol.14.– P.189–193.
10. Brad Rachman// Clinical Nutrition Insights. – 1997. – Vol.5.– P.33–39.
11. Camilleri M.//N Engl J Med.– 2012. – Vol.367.– P.1626–1635.
12. Canavan, C.; West, J.; Card, T.//Clin. Epidemiol. – 2014. –Vol. 6. – P.71–80.
13. Cani PD, Everard A, Duparc T.//CurrOpinPharmacol. – 2013. – Vol.2.– P.15–19.
14. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C.//Ann Gastroenterol. – 2015. – Vol.28.– P.203-209.
15. Cas_en C, Vebø HC, Sekelja M. et al.// Aliment PharmacolTher. – 2015. – Vol.42.– P.71–83.
16. Chey WD, Kurlander J, Eswaran S// JAMA. – 2015. – Vol.313.– P.949–958
17. Clarke G, Quigley EMM, Cryan JF, DinanTG.//Trends Mol Med – 2009. – Vol.15.– P.478–489.
18. Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG. Et al.// Nat Rev Neurosci. – 2008. – Vol.9.– P.46-56.
19. De Kivit S, Tobin MC, Forsyth CB. Et al.// Front Immunol.– 2014. – Vol.5.– P.60–68.
20. Dinan TG, Stanton C, CryanJF.//Biol Psychiatry. – 2013. – Vol.74.– P.720-726
21. Dominguez-Bello MG, Blaser MJ, Ley RE, Knight R.// Gastroenterology. – 2011. – Vol.140.– P.1713–1719.
22. Doron S, Snydman DR. //Clin Infect Dis. – 2015. – Vol.60. Suppl 2.– P.129–134.
23. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN et.al.// Science. – 2005. – Vol.308.– P.1635–1638.
24. EFSA// http://www.efsa.europa.eu/en/topics/topic/nutrition
25. Emmanuel A, Landis D, Peucker M, Hungin AP. // Frontline Gastroenterol. – 2016. – Vol.7.– P.275–282.
26. Enck, P.; Aziz, Q.; Barbara et al.// Nat. Rev. Dis. Primers. – 2016. – Vol.2.– P.160–164.
27. Enck P, Mazurak N.//Ann NutrMetab. – 2018. – Vol.72.– P.296–306
28. Fandi Ibrahim, Philippa Stribling//Nutrients. – 2019. – Vol. 11. – P.1938– 942
29. Frazier TH, DiBaise JK, McClain CJ// J Parenter Enteral Nutr..– 2011. – Vol.35.– P. 14S–20S.
30. Ford AC, Quigley EMM, Lacy BE et al.// Am J Gastroenterol.– 2014. – Vol.109.– P.1547–1561.
31. Graham DY, Ketwaroo GA, Money ME, Opekun AR.//J Dig Dis. – 2018. – Vol.19.– P.650–656.
32. Greer JB, O’Keefe SJ. //Front Physiol. – 2011. – Vol.1.– P.16–17.
33. Hashimoto D, Miller J, Merad M.// Immunity. – 2011. – Vol.35.– P.323–335.
34. Henstrom M, Diekmann L, Bonssslio F, et al.//Gut. – 2018. – Vol.67.– P.263–270.
35. Hod K, Ringel Y.//Best Pract Res Clin Gastroenterol. – 2016. – Vol.30.– P.89–97
36. Horvath A, Dziechciarz P, Szajewska H.//Aliment PharmacolTher. – 2011. – Vol.33.– P.1302–1310.
37. Houghton LA, Lea R, Agrawal A. et al.//Gastroenterology. – 2006. – Vol.131.– P.1003-1010.
38. Ianiro G, Pecere S, Giorgio V et al.//Curr Drug Metab. – 2016. – Vol.17.– P.187–193.
39. Ichim TE, Kesari S, Shafer K.//Oncotarget. – 2018. – Vol.9(56).– P.30919–30935.
40. Jain N, Walker WA.// Nat Rev Gastroenterol Hepatol . – 2015. – Vol.12.– P.14–25.
41. Kajander K, Myllyluoma E, Rajili-Stojanovi et al.// Aliment PharmacolTher. – 2008. – Vol.27.– P.48-57.
42. Kanabar D., Randhawa M., Clayton P.//J. Hum. Nutr. Diet. .– 2001. – Vol.14.– P.359–363.
43. Karaki S, Mitsui R, Hayashi H et al.// Cell Tissue Res. – 2006. – Vol.324.– P.353-360.
44. KellowJE.//Nat Rev Gastroenterol Hepatol. – 2010. – Vol.7.– P.479–480.
45. Kerckhoffs AP, Ben-Amor K, Samsom M et al.// J Med Microbiol. – 2011. – Vol.60.– P.236–245
46. Khandke DA, Jain SK, Shirsath PA.//Ind Med Gaz. – 2013. – Vol.9.– P.181–191.
47. Knill-Jones RP, Pearce H, Batten J, Williams R.//Br Med J. –1970. – Vol.4.– P.21-24.
48. Korpela R, Niittynen L.// MicrobEcol Health Dis .– 2012. – Vol.23.– P.16–24/
49. Lacy, B.E.; Patel, N.K.// J. Clin. Med.. – 2017. – Vol.6.– P.99–102.
50. Layden BT, Angueira AR, Brodsky M, Durai V. et al.// Transl Res. – 2013. – Vol.161.– P.131–140.
51. Leeds JS, Hopper AD, Sidhu R, et al.// Clin Gastroenterol Hepatol.– 2010. – Vol.8.– P.433–438.
52. Le Gall G, Noor SO, Ridgway K. et al.//J Proteome Res. – 2011. – Vol.10.– P.4208-4218.
53. Mayer EA, Savidge T, Shulman RJ.// Gastroenterology. – 2014. – Vol.146.– P.1500–1512
54. Mikkelsen HB.//J.Cell Mol Med.– 2010. – Vol.14.– P.818-32/
55. Mitea C., Havenaar R., Drijfhout J.W.et al.//Gut. – 2008. – Vol.57.– P.25–32.
56. Money ME, Camilleri M.//Am J Med. .– 2012. – Vol.125.– P.538–544.
57. Money ME, Hofmann AF, Hagey LR et al.// Pancreas. – 2009. – Vol.38.– P.232–233.
58. Mortensen PB, Andersen JR, Arffmann S. et al.//J Gastroenterol. – 1987. – Vol.22.– P.185–192
59. Nishiyama H, Nagai T, Kudo M. et al.//BiochemBiophysResCommun.– 2018. – Vol.495.– P.273–279.
60. Ortiz-Lucas M, Tobias A, Saz P. Sebastian JJ.// Rev EspEnferm Dig. – 2013. – Vol.105.– P.19–36.
61. Parsons K, Goepp J, Dechairo B, et al.//Glob Adv Health Med.– 2014. – Vol.3.– P.25–32.
62. Piche T.// NeurogastroenterolMotil. – 2014. – Vol.26.– P.296–302.
63. Pimentel MFV, Giamarellos-Bourboulis EJ, Pyleris E/ tt al.//Gastroenterology. – 2013. – Vol.138.– P.1312-1323.
64. Qin J, Li R, Raes J. et al.// Nature. – 2010. – Vol.464.– P.59–65.
65. Ran ZH, Yuan YZ, Li ZS, et al.//J.Dig.Dis. .– 2009. – Vol.10.– P.41–48.
66. Rao RK, Samak G.//CurrNutr Food Sci. – 2013. – Vol.9.– P.99–107.
67. Raskov H, Burcharth J, Pommergaard HC, Rosenberg J.//Gut Microbes. – 2016. – Vol.7.– P.365–383.
68. Rhee SH, Pothoulakis C, Mayer EA.//Nat Rev Gastroenterol Hepatol.– 2009. – Vol.6.– P.306–314
69. Roxas M.// Altern. Med. Rev.– 2008. – Vol.13.– P.307–314.
70. Ruigomez A et al.// Clin Gastroenterol Hepatol– 2007. – Vol.5.– P.465–469.
71. Saulnier DM, Ringel Y, Heyman MB et al.// Gut Microbes. – 2012. – Vol.4.– P.17–27.
72. Schneider MU, Knoll-Ruzicka ML, Domschke S, et al.//Hepatogastroenterology. – 1985. – Vol.32.– P.97–102.
73. Simren, M.; Barbara, G.; Flint et al.// Gut. – 2013. – Vol.62.– P.159–176.
74. Simrén M, Tack J// Nat Rev Gastroenterol Hepatol. – 2018. – Vol.15.– P.589–605
75. Struyvenberg MR, Martin CR, Freedman SD.// BMC Med. – 2017. – Vol.15.– P.29–36.
76. Sundin J, Rangel I, Kumawat AK. Et al.// Scand J Gastroenterol. – 2014. – Vol.49.– P.1068–1075.
77. Tana C, Umesaki Y, Imaoka A. et al.// NeurogastroenterolMotil. – 2010. – Vol.22.– P.512-515.
78. Tyler VE, Brady LR, Robbers JE.// Pharmacognosy. 8th ed. Philadelphia, PA: Lea &Febiger. – 1981. – P.290–291.
79. Vanga RR, Tansel A, Sidiq S et al.//Clin Gastroenterol Hepatol. – 2018. – Vol.16.– P.1220–1228.
80. WHO. Report of a Joint FAO/WHO Working Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, London, Ontario, Canada, 30 April-1 May 2002/ https://www.who.int/foodsafety/fs_management/en/probiotic_guidelines.pdf.
81. Wouters MM, Vicario M, Santos J. //Gut.– 2016. – Vol.65.– P.155–168.
82. Wu SV, Hui H.//Front Physiol. – 2011. – Vol.2.– P.9–16.
83. Zorn J. //Fortschr. Med. – 1978. – Vol.96.– P.1941–1943.
[~DETAIL_TEXT] =>
Функциональные расстройства кишечника (ФРК) являются наиболее часто встречающейся гастроэнтерологической патологией на приеме врача-терапевта/общей практики и врача-гастроэнтеролога[16] и, согласно литературным данным, затрагивают около 20% населения во всем мире[28]. Эти заболевания характеризуются развитием симптомов со стороны нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в отсутствии каких-либо структурных или биохимических нарушений и включают в себя синдром раздраженного кишечника (СРК), функциональный запор, функциональную диарею, функциональное вздутие/растяжение, неспецифическое функциональное кишечное расстройство и, недавно включенный Римскими IVкритериями,опиоидно-индуцированный запор [1, 28].
Согласно современным представлениям патогенез функциональных расстройств ЖКТ связан с двунаправленными изменениями взаимодействия оси «мозг-кишка». При функциональных расстройствах ЖКТ внешние воздействия и внутренние восприятия через различные отделы головного мозга влияют на моторику, чувствительность, секрецию и воспаление кишки. Cдругой стороны, висцеротопические воздействия воспринимаются головным мозгом и оказывают действие на ощущение боли, настроение и поведение человека [1].Однако, остается неясным, какие из изменений являются первичными, а какие – вторичными и нет четкого понимания относительно вовлеченных молекулярных механизмов и точных целей в пределах оси «мозг-кишка», которые за них ответственны[53].Последнее время в качестве одного из возможных механизмов рассматривается микробиота кишечника и продукты ее метаболизма в связи с их способностью влиять на проницаемость кишечника, иммунитет, активность энтеральной нервной системы, ось «мозг-кишка», системы модуляции боли и головной мозг [29,53].
Наиболее изученным из ФРК является СРК, который по оценкам, имеет глобальную распространенность около 11% [44] и проявляется сочетанием периодических болей в животе, развитием диареи, запора или их чередованием. Диагностическими критериями СРК являются наличие рецидивирующей абдоминальной боли, которая связана с дефекацией и изменением частоты и (или) формы стула [1,49]. Согласно Римским IVкритериям эти симптомы должны присутствовать не менее одного дня в неделю в течение последних трех месяцев, с началом их появления не менее 6 месяцев до постановки диагноза[1, 28]. В зависимости от изменения стула, паттерны СРК классифицируются по следующим подтипам: СРК с преобладанием запора (СРК-З), СРК с преобладанием диареи (СРК-Д), СРК смешанного вида (СРК-С) и СРК неклассифицированный [1, 28]. В дополнение к абдоминальным симптомам, при СРК часто наблюдаются плохой сон, головная боль, диспепсия, усталость и депрессия [67]. Однако, наиболее распространенным симптомом, о котором сообщают 96% пациентов СРК любой подгруппы, является вздутие живота [37].
Факторы риска СРК
СРК, согласно исследованиям, чаще встречается у женщин, чем мужчин. Анализ 188 229 пациентов показал, что относительный риск развития СРК у женщин по сравнению с мужчинами составил 1,67[67],при этом у женщин наблюдается больше симптомов, связанных с запорами, а у мужчин - с диареей [28]. Другие факторы риска развития СРК включают более молодой возраст и предшествующие желудочно-кишечные инфекции [26]. От 6% до 17% людей испытывают постинфекционную СРК после острого эпизода инфекционного гастроэнтерита [73].У 36% людей, перенесших инфекцию, ассоциированную с Сampylobacterjejuni илиE. coli 0157: H7,через 2 года все еще наблюдаются симптомы СРК, развитие которых связывают с постоянным повышением проницаемости кишечника, что приводит к хроническому, субклиническому, слабому воспалению, достаточному для изменения функции нервно-мышечных и эпителиальных клеток [67]. Острый гастроэнтерит, антибиотики и стресс являются доминирующими факторами риска развития дисбактериоза (дисбиоза) кишечника и последующего СРК у взрослых и детей [70].Также исследователи называют дополнительными, хорошо установленными, факторами риска развития СРК сидячую работу, отсутствие физических упражнений, западный рацион питания с высоким содержанием углеводов и употребление в пищу обработанных продуктов [32, 82].Кроме того, высказывается мнение, что дисбактериоз, наблюдаемый при ФРК, может способствовать развитию определенного поведенческого профиля пациента с СРК [17].
Симптомы СРК и микробиота
Согласно современным представлениям, симптомы СРК связаны с нарушением моторики ЖКТ, гиперчувствительностью, активацией иммунной системы и изменениями в составе и функции кишечных бактерий и барьера слизистой оболочки кишечника [53,67]. Основным фактором инициации и поддержания СРК у большинства пациентов считается нарушение физиологических симбиотических отношений (эубиоз) между человеком-хозяином и микробиотой [67]. Большинство авторов придерживаются теории, что именно дисбактериоз и последующая дисфункция оси «мозг-кишка» определяют изменения в кишечной моторике и секреции, способствующие висцеральной гиперчувствительности и клеточным изменениям энтероэндокринной и иммунной систем, а не наоборот [14].
Микробиота
Знания о микробиоме здорового человека быстро развиваются. Организм человека является организмом-хозяином для триллионов (1013- 1014) микробов, находящихся в ЖКТ, покрывающих более 200 м2слизистой оболочки. Количество микробов в 10 раз превышает количество клеток в нашем организме, и они имеют в 150 раз больше генов (3,3 млн.), чем человеческий геном [64].Экологическая система разнообразных комменсальных микроорганизмов в ЖКТ называется микробиотой. Геномный профиль микробиоты (метагеном микробиоты) называется микробиомом. Хотя идентификация микробиоты продолжается в рамках проекта «Микробиом человека», большая часть микробиоты ЖКТ все еще не охарактеризована [67].По нынешним оценкам, существует 500–1000 различных видов бактерий и более 7000 отдельных штаммов бактерий, создающих очень деликатное сообщество комменсальных организмов, эволюционировавших в течение миллионов лет [21, 64].Ткани человека отделены от микроорганизмов только одним слоем клеток, представляющим поверхность слизистой оболочки, и защищены от потенциальных патогенных микроорганизмов иммунной системой, часть из которой находится в ЖКТ [64]. Хотя между микробиотой и организмом человека существует состояние симбиоза, большинство микроорганизмов являются патогенными, если их переносить из просвета кишечника в ткани. Так, бактероиды обнаруживаются при большинстве анаэробных инфекций и ответственны за высокую смертность [3,21].
Микробиом оказывает большое влияние на экспрессию широкого спектра человеческих генов. Фактически, определенные штаммы Bifidobacteria, Lactobacilli и Escherichiacoli влияют на экспрессию генов муцинов, Toll-подобных рецепторов на макрофагах и дендритных клетках, каспаз и некоторых ядерных факторов, приводящих к противовоспалительному ответу. Взаимодействие между полезными комменсальными бактериями и иммунными клетками приводит к подавлению провоспалительных и активации противовоспалительных генов[35,67].
В микробиоте кишечника доминируют 4 преобладающих бактериальных фила, из которых наиболее распространенными являются Firmicutes (среди них более 180 видов Lactobacillus),Actinobacteria (среди нихBifidobacteriae), а также Bacteroidetes и Proteobacteria (кишечная палочка, сальмонелла, иерсинии, шигеллы, вибрион, гемофилия и др.) [53,67].Микробиота также включает в себя огромное количество вирусов, простейших, архей и грибов. Хотя у каждого человека есть уникальная микробиота (микробиологический отпечаток пальца), численность и распределение между бактериальными филотипами одинаковы среди здоровых людей[23].
Сохранение эубиоза важно для поддержания целостности кишечного эпителия, создания оптимального кишечного барьера для защиты от патогенов, а также процессов пищеварения и выработки витаминов. Дисбиоз способствует проникновению и росту патогенных видов и нарушает гомеостаз иммунной системы и барьер слизистой оболочки [67].
Несмотря на то, что микробиота может быть частично определена генетическим профилем хозяина и стабильна в течение длительных периодов времени, она постоянно эволюционирует в течение жизни человека. С возрастом микробиота смещается в сторону более про воспалительного профиля, что может быть связано с неблагоприятными проблемами со здоровьем, даже с туморогенезом у пожилых хозяев [39,67].
СРК и микробиота
Опубликованные в литературе сообщения о дисбактериозе при СРК носят противоречивый характер, что связано, вероятно, с разными экспериментальными подходами для определения микробных сообществ в клинических исследованиях и разным дизайном исследований. Несмотря на отсутствие консенсуса по широкому диапазону микробных различий кишечника между пациентами с СРК и здоровыми контролями, а также специфических микробных изменений, которые могут коррелировать с исходом заболевания, в исследованиях начинают появляться некоторые общие тенденции[28]. Так,при СРК наблюдается уменьшение разнообразия в микробиоте кишки с увеличением численности грамотрицательных бактерий [45, 63],исследования демонстрируют уменьшенное разнообразие микробиоты более чем у 70% [15].
Распространенным при СРК является обнаружение увеличения количества Streptococcusspp, сокращение Lactobacillusspp, увеличение численности Bacteroidetes, то есть общему уменьшению количества полезных бактерий и увеличению патогенных видов [67].
К сожалению, на сегодняшний день мало работ, посвященных изучению микробиоты, связанной со слизистой оболочкой, в норме или при СРК.У здоровых людей и пациентов с СРК слизистая микробиота отличается отфекальной [45]. Вероятно, именно изменения слизистой микробиоты имеют решающее значение для понимания взаимосвязи между дисбиозом и СРК из-за более тесной связи между ее сигнальными системами и эпителием [68].
Метаболиты кишечной микробиоты при СРК
В недавних исследованиях был идентифицирован целый ряд сигнальных молекул-кандидатов, с помощью которых кишечная микробиота может связываться с хозяином, включая связь с энтеральной нервной системой и головным мозгом. Было показано, что молекулы, используемые микробами для связи друг с другом (включая метаболиты и гомологи нейротрансмиттеров), распознаются хозяином и могут влиять на энтероэндокринные, иммунные клетки и нервные окончания в кишечнике [68]. Метаболиты, вырабатываемые кишечными микробами (включая короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), многие нейроактивные вещества, включая ГАМК, триптофан, серотонин и катехоламины [20], метаболиты желчных кислот (ЖК) и нейротрансмиттеры) и цитокины, высвобождаемые в ответных взаимодействиях с микроорганизмами-хозяевами, [5] могут передавать сигналы через специфические рецепторы на локальные клетки в кишечнике или через нейроэндокринные механизмы на мишени за пределами ЖКТ. Таким образом, независимо от последовательности событий, приводящих к дисбиотическому состоянию у некоторых пациентов с СРК, измененное микробное сообщество, вероятно, будет оказывать модулирующее влияние на двунаправленную связь оси «мозг-кишка» [53].
Короткоцепочечные жирные кислоты
Ферментируемые углеводы, поступающие в ободочную кишку, преобразуются в три основных КЦЖК: ацетат, пропионат и бутират, которые, как было показано в исследованиях, оказывают ряд физиологических эффектов, включая снижение потребления пищи, повышение толерантности к глюкозе, усиление функции лимфоцитов и нейтрофилов и активацию путей, важных для передачи сигналов эпителиальных клеток [13,50].Также КЦЖК являются источником энергии для колоноцитов, ингибируют рост и индуцируют апоптоз раковых клеток. Последние данные, в основном из экспериментов на животных, позволяют предположить, что КЦЖК опосредуют многие из их эффектов через рецепторы, связанные с G-белком. Микробиота кишечника, по-видимому, способна регулировать экспрессию этих белков. Один из белков (GPR43) обнаружен в тучных клетках и может быть одним из механизмов, посредством которых КЦЖК могут изменять высвобождение серотонина (5-HT)[43].Несмотря на центральную роль кишечной микробиоты в производстве КЦЖК, существуют разногласия относительно того, различаются ли их концентрации в кале между СРК и контролями и связаны ли изменения концентрации с симптомами СРК [52,77].
Желчные кислоты
Первичные ЖК биосинтезируются в печени и выделяются в кишечник через общий желчный проток. В кишечнике часть ЖК превращается микробиотой во вторичные ЖК.В ряде исследований было высказано предположение, что именно ЖК являлись основной причиной симптомов примерно у 30% взрослых пациентов с СРК [11,52], эти данные согласуются с ролью ЖК у детей с СРК-З [4].
СРК, микробиота и воспаление
Многие исследования связывают СРК с воспалением слизистой оболочки слабой степени, что ставит под сомнение традиционное представление об этом заболевании как о чисто функциональном расстройстве [76]. При СРК в слизистой оболочке преобладают тучные клетки, эозинофилы и интраэпителиальные лимфоциты, и в настоящее время точно установлено, что такое воспаление может вызывать висцеральную гиперчувствительность, эпителиальную и нервно-мышечную дисфункцию и последующую измененную перистальтику [81]. У пациентов с СРК повышается кишечная проницаемость на 15–50% [9], что позволяет кишечной микробиоте управлять состоянием воспаления и может также влиять на ЦНС через повышенный уровень циркулирующих цитокинов [18,62].
Наша иммунная система содержит «иммунологический архив», основанный на рецепторах распознавания образов, которые способны выделять потенциально патогенные микроорганизмы из безвредных комменсалов. Среди этих рецепторов есть Toll-подобные рецепторы (TLR), обнаруженные на иммунных клетках, энтероэндокринных клетках и нейронах энтеральной нервной системы [19]. TLR необходимы для индукции повышенной пролиферации и восстановления эпителиальных клеток. Кроме того, передача сигналов TLR усиливает барьерную функцию посредством усиления плотных контактов межклеточных соединений (максимально плотное механическое сцепление клеток посредством белков, препятствующее транспорту веществ через интерстициальное пространство).Недавние исследования показывают, что усиленный иммунный ответ при СРК характеризуется повышенной экспрессией и активацией TLR [67].
Другие антиген-презентирующие клетки, такие как мышечные макрофаги (ММ), расположенные между различными мышечными слоями в стенке кишечника, помогают поддерживать гомеостаз тканей путем очищения и участия в иммунных реакциях[33]. Во время воспаления ММ участвуют в регуляции моторики кишечника путем секреции воспалительных цитокинов и пополнением воспалительных клеток [54]. MM влияют на моторику ЖКТ во время нормальных физиологических условий посредством продукции различных белков, экспрессию которых регулирует микробиота кишечника, что подтверждается испытаниями на животных [67].
Пробиотики и СРК
В 2001 году ВОЗ и ФАО определили пробиотики как живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина [80]. Наиболее часто используемыми бактериями в пробиотических продуктах являются лактобактерии и бифидобактерии. Пробиотики участвуют в поддержании целостности слизистой оболочки, защищают слизистую оболочку от токсинов, аллергенов и патогенов. Этот эффект является результатом нескольких механизмов, таких как пролиферация, цитопротекция, миграция клеток, апоптоз, продуцирование белка и экспрессия генов.Кроме того, пробиотики могут напрямую противодействовать болезнетворным микроорганизмам, побеждая их в конкурентной борьбе за питание и физическое пространство [40]. Одним из важных цитопротекторных эффектов является обеспечение целостности эпителиального плотного соединения, что сохраняет барьерную функцию слизистой оболочки. В частности, было показано, что комбинация лактобацилл и бифидобактерий восстанавливает целостность плотного соединительного барьера, а также ослабляет ось «мозг-кишка» и активность вегетативной нервной системы [66].
Роль пробиотиков в микробиоте и функции кишечника при СРК подтверждается положительными эффектами на симптомы СРК и отсутствием побочных эффектов пробиотиков в более чем 80 исследованиях и более чем 10 000 пациентов [67]. Однако существуют противоречивые данные о величине и клинической значимости эффектов пробиотиков [22].
Так, Ortiz-LucasMи соавт. [60] оценили 10 исследований, подходящих для метаанализа, с акцентом на конкретные, потенциально эффективные микроорганизмы и обнаружили значительный обезболивающий эффектуB. breve, B. LongumиL. Acidophilusбез влияния на частоту или консистенцию стула.Horvath A и соавт. рассмотрели три исследованияL. Rhamnosusу детей с СРК и сообщили о значительном купировании боли [36].В ходе 5-ти месячного исследования мультивидового пробиотика у пациентов с СРК была выявлена стабилизация микробиоты в сочетании с уменьшением боли и вздутия [41]. Лактобациллы усиливают экспрессию кишечных эпителиальных транспортных систем, ответственных за поглощение ионов хлорида кишечника, что указывает на один из механизмов действия лактобацилл при лечении диареи [71]. При СРК-З 4-недельное потребление B.lactis было связано со значительным уменьшением симптомов [48]. После 8 недель с B.infantis наблюдалось улучшение симптомов и нормализация отношения IL10 / IL12 в плазме [68].
В настоящее время общепризнанно, что регулярное употребление определенных пробиотиков снимает симптомы СРК, такие как вздутие живота и расстройства стула [30]. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, различные метаанализы сообщают о проблемах интерпретации результатов пробиотических исследований при СРК, связанных с неадекватными размерами выборки, плохим дизайном исследований, включением различных подтипов СРК и использованием в исследованиях нескольких штаммов и доз.
СРК и панкреатическая недостаточность
Вздутие живота, о котором сообщают 96% пациентов СРК любой подгруппы [37], некоторые исследователи связывают с развитием панкреатической недостаточности.В литературе опубликовано небольшое количествои сследований по изучению функции поджелудочной железы (ПЖ) при ФЗК. Большинство исследований были проведены в 70-х годах [31]. Исследования 21-го века, основанные на определении уровня фекальной эластазы-1упациентов с СРК-Д, показали, что эта группа пациентов может иметь дисфункцию ПЖ [44, 51], так, у некоторых пациентов с СРК-Д, при отсутствии патологии со стороны ПЖ,обнаруживались аномальные уровни фекальной эластазы-1 [25, 51, 61].
Ретроспективный обзор более 3000 пациентов с диагностированным СРК на основании Римских III критериев, выявил низкий уровень фекальной эластазы с частотой от 5% до 13% [25].Вместе с тем, в недавнем обзоре и метаанализе тестирования фекальной эластазы-1для диагностики экзокринной недостаточности ПЖ исследователи пришли к выводу, что у пациентов с СРК следует ожидать высокого уровня ложноположительных результатов[75, 79].
СРК и мультиэнзимы
Связь низкого уровня фекальной эластазы-1 и СРК возобновила интерес исследователей к использованию мультиэнзимов у пациентов с симптомами СРК, особенно с СРК-Д [31]. Так, Leeds и соавторы проанализировали 314 пациентов с диагнозом СРК-Д и обнаружили низкие уровни фекальной эластазы-1 у 19 из них (6,1%). Назначение покрытого энтеросолюбельной оболочкой панкреатина, содержащего липазу 10000 ЕД Ph.Eur, амилазу 8000 ЕД Ph.Eur и протеазу 600 ЕД Ph.Eur, у пациентов с низким уровнем фекальной эластазы-1 привело к статистически значимому улучшению частоты и консистенции стула, а также уменьшению абдоминальной боли [51]. Этот результат свидетельствует о том, что низкий уровень фекальной эластазы-1 при СРК-Д может указывать на нарушение секреции ферментов ПЖ.
МЕ Moneyetal выполнили пилотное исследование 49 пациентов с постпрандиальной диареей с известными пищевыми триггерами, которые были рандомизированы в 2 группы: получавшие или плацебо или непокрытый энтеросолюбельной оболочкой панкреатин, содержащий липазу 8000 USP ЕД, амилазу 30 000 USP ЕД и протеазу 30 000 USP ЕД. Ферментная терапия привела к значительному облегчению схваткообразных болей, вздутия живота, тошноты, уменьшению количества стула и срочности дефекации по сравнению с плацебо [56].
Постмаркетинговое исследование по эпиднадзору из Индии с большим размером выборки, включающей 2125 пациентов с функциональными расстройствами ЖКТ, оценивало эффект мультиэнзимного препарата как уменьшение метеоризма, вздутия живота, отрыжки, чувства раннего насыщения, и улучшения аппетита в виде комплексной оценки. Сводный балл симптомов снизился с 6,34 в начале исследования до 0,57 через 2 недели лечения [46]. Другим примером является исследование с ферментным препаратом, который имеет наружный слой, содержащий экстрактAspergillusoryzaeс целлюлазной, протеазной и амилазной активностью и внутреннее ядро панкреатина [65]. Это было рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием 151 пациента. Авторы сообщили, что ферментный препарат статистически превосходил плацебо при вздутии живота, отрыжке, диарее, боли в животе и жжении в эпигастрии, но не при запорах. Этот результат соответствовал ранним исследованиям того же продукта [31].
МЕ Moneyetal также описали свой опыт 10-летнего периода энзимотерапии в ретроспективном анализе 104 пациентов с симптомами, похожими на СРК [56]. Тем, у кого не было явных признаков недостаточности ПЖ, авторы рекомендовали перед каждым приемом пищи одну или две капсулы комбинированного ферментного препарата, содержащего растительный аналог панкреатина с кислотоустойчивой протеазой (4375 USP ЕД), липазой (375 USP ЕД), α-амилазой (2614 USP ЕД), а также амилоглюкозидазой, целлюлазой, гемицеллюлазой и лактазой. Из 86 пациентов 71 (82,5%) сообщили об улучшении или устранении их симптомов. После медианы в 3,7 года половина пациентов все еще использовала эту ферментную терапию по требованию [56]. Впоследствии авторы продолжали предлагать это лечение в качестве терапии первой линии для пациентов, которые испытывают частый стул после еды, включая диарею, независимо от болевого синдрома, и они сообщили о значительном улучшении для большинства.
Пища и симптомы СРК
В исследованиях сообщается, что успех лечения часто достигается с помощью комбинированных продуктов, которые содержат ферменты, способные переваривать сложные углеводы, а нарушения переваривания и всасывания углеводов хорошо известны как имитаторы СРК, например лактазная недостаточность [34,56]. По оценкам, 75% людей во всем мире испытывают гиполактазию или некоторое снижение активности лактазы, особенно во взрослом возрасте[42]. Типичными симптомами, связанными с непереносимостью лактозы, являются диарея, вздутие живота и повышенное газообразование, которые могут быть облегчены при добавлении пищеварительных ферментов [69]. Кроме молочных продуктов, лактоза содержится почти всегда во многих готовых и промышленно обработанных, консервированных, замороженных продуктах: хлеб, печенье, пирожные и другая промышленная выпечка, хлопья для завтрака, картофель и супы быстрого приготовления, маргарин, заправки для салатов, чипсы, обработанная мясная продукция, готовые смузи, протеиновые батончики. Жиры и углеводы в современных рационах питания продолжают изменяться, продукты с высокой степенью переработки занимают все большую часть нашего рациона.
Также одной из возможных причин проблем с пищеварением называют недостаточное количество сырой пищи в среднем рационе питания [10]. Сырые продукты содержат много ферментов, которые облегчают пищеварение. При их жевании разрушаются клеточные мембраны, обеспечивая высвобождение и активацию природных ферментов, присутствующих в пище. Эти ферменты играют полезную роль, инициируя распад пищи и начало пищеварения. К сожалению, при приготовлении пищи природные ферменты разрушаются [10].
Пищеварительные ферменты
Пищеварительные ферменты вырабатываются и секретируются ЖКТ для расщепления жиров, белков и углеводов, обеспечения пищеварения иабсорбции питательных веществ. Панкреатические ферменты играют неотъемлемую роль в лечении различных расстройств пищеварения, особенно при развитии экзокринной недостаточности ПЖ. Другим важным применением ферментных добавок в клинической практике является лечение непереносимости лактозы[42], также высказывается мнение об их пользе при целиакии [55].
Ферменты ПЖ можно разделить на три группы в зависимости от их функции: протеолитические ферменты (главным образом, трипсиноген и химотрипсиноген и их активные формы, трипсин и химотрипсин), амилолитические ферменты (панкреатическая амилаза) и липолитические ферменты (главным образом, липаза) [69].Химотрипсин, трипсин, панкреатин и панкреалипаза, по отдельности или в комбинации, являются ключевыми компонентами наиболее распространенных панкреатических добавок, используемых в здравоохранении. Как правило, они извлекаются из источников животного происхождения (свиней или быков) [69].Липаза также может быть синтезирована из микробных источников, таких как Aspergillusoryzae и Rhizopusarrhizus [83].
Ферменты неживотного происхождения
А. oryzae — это гриб, широко используемый в традиционных японских ферментационных отраслях, и среди нитчатых грибов обладает самым значительным потенциалом продуцирования различных секреторных ферментов. Разработки в области генной инженерии привели к применению А. oryzae в производстве промышленных ферментов [2]. Ферменты, синтезированные из микробных источников, обеспечивают широкий спектр пищеварительных ферментов - протеазу, липазу, амилазу, лактазу, мальтазу, инвертазу и даже целлюлазу для содействия гидролизу целлюлозы. Одним из наиболее функционально ценных свойств микробных ферментов является их необычно высокая стабильность и активность в широком диапазоне рН (от рН 2-10) [2,39]. Это позволяет им оставаться стабильными и высокоактивными на всем протяжении ЖКТ. Важно отметить, что эти ферменты, хотя и являются микробными, не содержат микробного остатка. Современная технология фильтрации позволяет получить чистый продукт, состоящий строго из ферментов [10].
Исследователи сообщают, что липаза, полученная из микробов, показала многообещающую активность, аналогичную ферментам из свиной и бычьей ПЖ. Так, перекрестное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) сравнивало эффективность 400 мг/день (4800 ЕД липазы) липазы из A. oryzae с 10000 мг/день (60 000 ЕД липазы) панкреатина на 11 собаках с удаленной ПЖ [69]. Животных, вес которых варьировал от 15 до 21 кг, помещали на фиксированную диету, которая включала 46 г/день жира. Протокол лечения длился три недели; собак ежедневно взвешивали, каждые 3 дня изучали выделения фекального жира в образцах стула и его объем. В конце исследования между этими группами не наблюдалось существенных различий в объемах стула и экскреции фекального жира. Однако обе группы показали значительное уменьшение объема стула и выделения жира по сравнению с группой, которая не получала заместительную терапию (p < 0,01). Исследователи отмечают разницу в дозировке между липазой, полученной из микробов (4800 ЕД липазы), и обычным препаратом ПЖ (60000 ЕД липазы), которые дают по существу сходные результаты [69]. Другое перекрёстное РКИ с участием 17 пациентов с тяжелой экзокринной недостаточностью ПЖ и стеатореей сравнило эффекты препаратов панкреатического фермента без энтеросолюбильного покрытия (360 000 ЕД липазы в день), панкреатического фермента с энтеросолюбильным покрытием (100 000 ЕД липазы в день)и грибкового ферментного препарата (75000 ЕД липазы в день) [72]. Испытуемые были разделены на две группы на основе хирургического статуса - девять пациентов недавно перенесли резекцию кишечника с частичной дуоденопанкреатэктомией и находились в группе А, остальные составили группу В. Все три препарата в обеих группах дали значительное снижение общей суточной массы стула и общей суточной экскреции фекального жира по сравнению с контролем (p < 0,05). В группе А среднее снижение общей суточной экскреции фекального жира составило 58% для препарата с энтеросолюбильным покрытием (100000 ЕД. липазы в день), 67% для препарата без энтеросолюбильного покрытия (360000 ЕД. липазы в день) и 54% для фермента на грибковой основе (75000 ЕД. липазы в день). Для группы B – 58%, 52% и 46% соответственно. Опять же, интересно отметить разницу в дозах между тремя препаратами относительно результатов. Грибковый ферментный препарат дает аналогичный эффект при трех четвертях дозы фермента ПЖ с энтеросолюбильным покрытием и одной пятой дозы препарата панкреатического фермента без энтеросолюбильного покрытия [69].
Ферментные препараты растительного происхождения получают из растительных источников, таких как ананас и папайя. Бромелайн - общее название семейства сульфгидрилсодержащих протеолитических ферментов из плода и стебля ананаса. Бромелайн также содержит пероксидазу, кислую фосфатазу, несколько ингибиторов протеази органически связанный кальций. Бромелайн обычно используется в качестве добавки для улучшения переваривания белка [69]. Папаин представляет собой высушенную и очищенную выжимку сока из плодов папайи. Это комплекс из нескольких ферментов, которые обладают протеолитической, амилолитической и слабой липолитической активностью[8,78].Бромелайн также имеет относительно широкий диапазон рН, в котором он может оставаться эффективным (4,5-9,8)[69], обеспечивая протеолитическую активность в желудке и тонкой кишке. Бромелайн может быть использован в качестве добавки, например, в случаях дефицита пепсина и/или трипсина. В исследованиях бромелайн использовался в сочетании с панкреатическими ферментами для облегчения пищеварения в случаях экзокринной панкреатической недостаточности [47]. Формула, состоящая из бычьей желчи, панкреатина и бромелайна, снижала экскрецию фекального жира у некоторых пациентов состеатореей и приводила к увеличению веса, а также облегчению боли и уменьшению диареи [6].
Переносимость ферментов неживотного происхождения хорошая. Зарегистрированы единичные случаи аллергических реакций на Aspergillusspp. или ананас. В случае передозировки может возникнуть диарея [69].
Растущие исследованияе ферментов растительного и микробного происхождения открывают большие перспективы в их использовании в связи с выявленными преимуществами.
Преимущества ферментов неживотного происхождения [2,39,31,69]
1. Относительно стабильны при нагревании, кислотоустойчивы и активны в широком диапазоне рН (от 2 до 10). Это имеет значение, поскольку большинство ферментов дезактивируются в желудочной кислоте. Большинство ферментов, полученных из животных источников, должны иметь энтеросолюбильное покрытие для защиты от соляной кислоты желудка. Ферменты грибкового происхождения максимально активны в температурном диапазоне 35,0–40,56 °C, в том числе при температуре тела;
2. Эффективны при дефиците желчных кислот. Для обеспечения липолиза животной липазой для активации фермента и эмульгации жиров необходимо присутствие желчных кислот. Поэтому ферменты животного происхождения могут быть недостаточно эффективны при дефиците желчных кислот в ДПК. Существенное преимущество липазы микробного происхождения — отсутствие необходимости ее активации желчными кислотами;
3. Более разнообразны, содержат не только протеазы, амилазы и липазы, но также могут включать в себя множество других ферментов, таких как тилактаза, целлюлаза, лактаза и т. д.;
4. Непатогенны и безопасны. Современные технологии фильтрации позволяют грибковым ферментам быть эффективными и безопасными для человека;
5. При их использовании отсутствует подавление собственной секреции ПЖ;
6. Могут использоваться у пациентов с гиперчувствительностью к панкреатину (наблюдается у 5% пациентов с хроническим панкреатитом);
7. Подходят для вегетарианской диеты.
Пробакто Энзим
Область исследований биологически активных добавок, которые сочетают пробиотические микроорганизмы с пищеварительными ферментами при ФРК остается малоизученной. Хорошо известно, что пищеварительные ферменты обычно служат для улучшения всасывания макронутриентов в кишечнике, ожидается, что они также будут играть дополнительную или синергетическую роль с пробиотическими микробами [39]. В одном исследовании сообщалось, что добавление ферментов ПЖ экспериментальным животным модифицировало кишечную микробиоту, что позволило увеличить колонизацию штаммов Lactobacillusв дополнение к улучшению нутритивного статуса [59].Это исследование подтверждает положительное влияние комбинации пробиотиков с пищеварительными ферментами для улучшения микробного обмена в кишечнике.
Недавно на рынке Беларуси появился новый продукт Пробакто Энзим производства компании Ламира ЛЛП, Великобритания, состоящий из комплекса растительных ферментов (амилаза, липаза, папаин, бромелайн, лактаза, галактозидаза) и 3 штаммов лактобактерий:L. acidophilus, L. casei,L. rhamnosus (табл.1). Пробиотическая добавка применяется при нарушениях различных типов пищеварения и недостаточности ферментов. Ферменты амилаза, липаза и протеолитические ферменты папаин и бромелайн, входящие в состав Пробакто Энзим, способствуют расщеплению жиров, углеводов и белков, поступающих с пищей, лактаза способствует гидролизу лактозы при непереносимости молочных продуктов, альфа-галактозидаза помогает перевариванию сложных углеводов, уменьшает проявления вздутия и метеоризма. Лактобактерии в составе Пробакто Энзим помещены в специально разработанные кишечнорастворимые капсулы – DR-капсулы для защиты от воздействия соляной кислоты желудка, что гарантирует их доставку живыми в кишечник иобеспечивает эффективность.
Таблица 1. Состав Пробакто Энзим
| Активные ингредиенты |
Количество на 1 капсулу |
| Папаин 48000 NF |
5.000 мг |
| Амилаза40000 NF |
10.000 мг |
| Липаза 105000 LU/г |
6.000 мг |
| Бромелайн 1200 GDU |
5.000 мг |
| Лактаза 10000 OPNG/г |
100.000 мг |
| Альфа-Галактозидаза 10000 ед./г |
15.000 мг |
| Лактобактерии (содержат 8 миллиардов (8×109)
|
14.000 мг |
| L. acidophilus |
|
| L. casei |
|
| L. rhamnosus |
|
Пробакто Энзим применяют в качестве вспомогательного средства для поддержания микрофлоры ЖКТ и улучшения функционального состояния кишечника при диарее, запорах, вздутии живота, вызванных дисбалансом кишечной микрофлоры в сочетании с недостаточностью ферментов, а также с целью улучшения пищеварения при недостаточности ферментов при различных заболеваниях ЖКТ, при нарушении переваривания газообразообразующих продуктов, у пожилых людей в связи с возрастной нехваткой ферментов и нарушением пищеварения; при непереносимости молочных продуктов и других заболеваниях, сопровождающихся недостаточностью ферментов.
Назначается биологически активная добавка к пище (БАД) взрослым и детям после 6 лет по 1 капсуле 2-3 раза в сутки вовремя или после приема пищи. Длительность приема определяется индивидуально. БАД переносится хорошо, побочных действий не выявлено. Состав Пробакто Энзим позволяет принимать его одновременно с антибиотиками и другими лекарственными средствами с первого дня лечения, противопоказанием к применению является только индивидуальная непереносимость компонентов, входящих в ее состав.
Несмотря на захватывающе новое и быстро растущее понимание взаимодействия кишечной микробиоты с кишечником, кишечной нервной системой и мозгом, роль изменений в этих взаимодействиях в неуловимой патофизиологии ФРК еще предстоит определить. Однако, независимо от точной причины, лежащей в основе дисбиотического состояния при ФРК, и СРК в частности, кишечный микробиом стал многообещающей мишенью для терапевтических вмешательств, а добавление к пробиотикам пищеварительных ферментов неживотного происхождения представляется перспективной и подающей большие надежды стратегией лечения, эффективность которой предстоит подтвердить в будущих исследованиях.
Автор: Адаменко Елена Ивановна, Белорусская медицинская академия последипломного образования
Литература.
1. С.И. Пиманов, Н.Н. Силивончик Функциональные желудочно-кишечные расстройства: РисмскийIVконсенсус/ под ред. С.И.Пиманова.– Витебск, 2016. – 190с.
2. Е. Ю. Плотникова//Лечащий врач. – 2019. – № 1. – С 56–61.
3. Abdallah Ismail N, Ragab SH, Abd Elbaky A. et al.// Arch Med Sci. – 2011. – Vol.7.– P.501–507.
4. Abrahamsson H, Ostlund-Lindqvist AM, Nilsson R. et al.// Scand J Gastroenterol. – 2008. – Vol.43.– P.1483–1488
5. Bailey MT, Dowd SE, Galley JD. Et al.// Brain Behav Immun. – 2011. – Vol.25.– P.397-407.
6. Balakrishnan V, Hareendran A, Nair CS. //J Assoc Physicians India. – 1981. – Vol.29.– P.207–209.
7. Bennet SMP, Ohman L, Simren M.// Gut Liver. – 2015. – Vol.9.– P.318–331.
8. Billigmann P.//Fortschr Med. – 1995. – Vol.113.– P.43–48.
9. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W. et al.// BMC Gastroenterol. – 2014. – Vol.14.– P.189–193.
10. Brad Rachman// Clinical Nutrition Insights. – 1997. – Vol.5.– P.33–39.
11. Camilleri M.//N Engl J Med.– 2012. – Vol.367.– P.1626–1635.
12. Canavan, C.; West, J.; Card, T.//Clin. Epidemiol. – 2014. –Vol. 6. – P.71–80.
13. Cani PD, Everard A, Duparc T.//CurrOpinPharmacol. – 2013. – Vol.2.– P.15–19.
14. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C.//Ann Gastroenterol. – 2015. – Vol.28.– P.203-209.
15. Cas_en C, Vebø HC, Sekelja M. et al.// Aliment PharmacolTher. – 2015. – Vol.42.– P.71–83.
16. Chey WD, Kurlander J, Eswaran S// JAMA. – 2015. – Vol.313.– P.949–958
17. Clarke G, Quigley EMM, Cryan JF, DinanTG.//Trends Mol Med – 2009. – Vol.15.– P.478–489.
18. Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG. Et al.// Nat Rev Neurosci. – 2008. – Vol.9.– P.46-56.
19. De Kivit S, Tobin MC, Forsyth CB. Et al.// Front Immunol.– 2014. – Vol.5.– P.60–68.
20. Dinan TG, Stanton C, CryanJF.//Biol Psychiatry. – 2013. – Vol.74.– P.720-726
21. Dominguez-Bello MG, Blaser MJ, Ley RE, Knight R.// Gastroenterology. – 2011. – Vol.140.– P.1713–1719.
22. Doron S, Snydman DR. //Clin Infect Dis. – 2015. – Vol.60. Suppl 2.– P.129–134.
23. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN et.al.// Science. – 2005. – Vol.308.– P.1635–1638.
24. EFSA// http://www.efsa.europa.eu/en/topics/topic/nutrition
25. Emmanuel A, Landis D, Peucker M, Hungin AP. // Frontline Gastroenterol. – 2016. – Vol.7.– P.275–282.
26. Enck, P.; Aziz, Q.; Barbara et al.// Nat. Rev. Dis. Primers. – 2016. – Vol.2.– P.160–164.
27. Enck P, Mazurak N.//Ann NutrMetab. – 2018. – Vol.72.– P.296–306
28. Fandi Ibrahim, Philippa Stribling//Nutrients. – 2019. – Vol. 11. – P.1938– 942
29. Frazier TH, DiBaise JK, McClain CJ// J Parenter Enteral Nutr..– 2011. – Vol.35.– P. 14S–20S.
30. Ford AC, Quigley EMM, Lacy BE et al.// Am J Gastroenterol.– 2014. – Vol.109.– P.1547–1561.
31. Graham DY, Ketwaroo GA, Money ME, Opekun AR.//J Dig Dis. – 2018. – Vol.19.– P.650–656.
32. Greer JB, O’Keefe SJ. //Front Physiol. – 2011. – Vol.1.– P.16–17.
33. Hashimoto D, Miller J, Merad M.// Immunity. – 2011. – Vol.35.– P.323–335.
34. Henstrom M, Diekmann L, Bonssslio F, et al.//Gut. – 2018. – Vol.67.– P.263–270.
35. Hod K, Ringel Y.//Best Pract Res Clin Gastroenterol. – 2016. – Vol.30.– P.89–97
36. Horvath A, Dziechciarz P, Szajewska H.//Aliment PharmacolTher. – 2011. – Vol.33.– P.1302–1310.
37. Houghton LA, Lea R, Agrawal A. et al.//Gastroenterology. – 2006. – Vol.131.– P.1003-1010.
38. Ianiro G, Pecere S, Giorgio V et al.//Curr Drug Metab. – 2016. – Vol.17.– P.187–193.
39. Ichim TE, Kesari S, Shafer K.//Oncotarget. – 2018. – Vol.9(56).– P.30919–30935.
40. Jain N, Walker WA.// Nat Rev Gastroenterol Hepatol . – 2015. – Vol.12.– P.14–25.
41. Kajander K, Myllyluoma E, Rajili-Stojanovi et al.// Aliment PharmacolTher. – 2008. – Vol.27.– P.48-57.
42. Kanabar D., Randhawa M., Clayton P.//J. Hum. Nutr. Diet. .– 2001. – Vol.14.– P.359–363.
43. Karaki S, Mitsui R, Hayashi H et al.// Cell Tissue Res. – 2006. – Vol.324.– P.353-360.
44. KellowJE.//Nat Rev Gastroenterol Hepatol. – 2010. – Vol.7.– P.479–480.
45. Kerckhoffs AP, Ben-Amor K, Samsom M et al.// J Med Microbiol. – 2011. – Vol.60.– P.236–245
46. Khandke DA, Jain SK, Shirsath PA.//Ind Med Gaz. – 2013. – Vol.9.– P.181–191.
47. Knill-Jones RP, Pearce H, Batten J, Williams R.//Br Med J. –1970. – Vol.4.– P.21-24.
48. Korpela R, Niittynen L.// MicrobEcol Health Dis .– 2012. – Vol.23.– P.16–24/
49. Lacy, B.E.; Patel, N.K.// J. Clin. Med.. – 2017. – Vol.6.– P.99–102.
50. Layden BT, Angueira AR, Brodsky M, Durai V. et al.// Transl Res. – 2013. – Vol.161.– P.131–140.
51. Leeds JS, Hopper AD, Sidhu R, et al.// Clin Gastroenterol Hepatol.– 2010. – Vol.8.– P.433–438.
52. Le Gall G, Noor SO, Ridgway K. et al.//J Proteome Res. – 2011. – Vol.10.– P.4208-4218.
53. Mayer EA, Savidge T, Shulman RJ.// Gastroenterology. – 2014. – Vol.146.– P.1500–1512
54. Mikkelsen HB.//J.Cell Mol Med.– 2010. – Vol.14.– P.818-32/
55. Mitea C., Havenaar R., Drijfhout J.W.et al.//Gut. – 2008. – Vol.57.– P.25–32.
56. Money ME, Camilleri M.//Am J Med. .– 2012. – Vol.125.– P.538–544.
57. Money ME, Hofmann AF, Hagey LR et al.// Pancreas. – 2009. – Vol.38.– P.232–233.
58. Mortensen PB, Andersen JR, Arffmann S. et al.//J Gastroenterol. – 1987. – Vol.22.– P.185–192
59. Nishiyama H, Nagai T, Kudo M. et al.//BiochemBiophysResCommun.– 2018. – Vol.495.– P.273–279.
60. Ortiz-Lucas M, Tobias A, Saz P. Sebastian JJ.// Rev EspEnferm Dig. – 2013. – Vol.105.– P.19–36.
61. Parsons K, Goepp J, Dechairo B, et al.//Glob Adv Health Med.– 2014. – Vol.3.– P.25–32.
62. Piche T.// NeurogastroenterolMotil. – 2014. – Vol.26.– P.296–302.
63. Pimentel MFV, Giamarellos-Bourboulis EJ, Pyleris E/ tt al.//Gastroenterology. – 2013. – Vol.138.– P.1312-1323.
64. Qin J, Li R, Raes J. et al.// Nature. – 2010. – Vol.464.– P.59–65.
65. Ran ZH, Yuan YZ, Li ZS, et al.//J.Dig.Dis. .– 2009. – Vol.10.– P.41–48.
66. Rao RK, Samak G.//CurrNutr Food Sci. – 2013. – Vol.9.– P.99–107.
67. Raskov H, Burcharth J, Pommergaard HC, Rosenberg J.//Gut Microbes. – 2016. – Vol.7.– P.365–383.
68. Rhee SH, Pothoulakis C, Mayer EA.//Nat Rev Gastroenterol Hepatol.– 2009. – Vol.6.– P.306–314
69. Roxas M.// Altern. Med. Rev.– 2008. – Vol.13.– P.307–314.
70. Ruigomez A et al.// Clin Gastroenterol Hepatol– 2007. – Vol.5.– P.465–469.
71. Saulnier DM, Ringel Y, Heyman MB et al.// Gut Microbes. – 2012. – Vol.4.– P.17–27.
72. Schneider MU, Knoll-Ruzicka ML, Domschke S, et al.//Hepatogastroenterology. – 1985. – Vol.32.– P.97–102.
73. Simren, M.; Barbara, G.; Flint et al.// Gut. – 2013. – Vol.62.– P.159–176.
74. Simrén M, Tack J// Nat Rev Gastroenterol Hepatol. – 2018. – Vol.15.– P.589–605
75. Struyvenberg MR, Martin CR, Freedman SD.// BMC Med. – 2017. – Vol.15.– P.29–36.
76. Sundin J, Rangel I, Kumawat AK. Et al.// Scand J Gastroenterol. – 2014. – Vol.49.– P.1068–1075.
77. Tana C, Umesaki Y, Imaoka A. et al.// NeurogastroenterolMotil. – 2010. – Vol.22.– P.512-515.
78. Tyler VE, Brady LR, Robbers JE.// Pharmacognosy. 8th ed. Philadelphia, PA: Lea &Febiger. – 1981. – P.290–291.
79. Vanga RR, Tansel A, Sidiq S et al.//Clin Gastroenterol Hepatol. – 2018. – Vol.16.– P.1220–1228.
80. WHO. Report of a Joint FAO/WHO Working Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, London, Ontario, Canada, 30 April-1 May 2002/ https://www.who.int/foodsafety/fs_management/en/probiotic_guidelines.pdf.
81. Wouters MM, Vicario M, Santos J. //Gut.– 2016. – Vol.65.– P.155–168.
82. Wu SV, Hui H.//Front Physiol. – 2011. – Vol.2.– P.9–16.
83. Zorn J. //Fortschr. Med. – 1978. – Vol.96.– P.1941–1943.
[DETAIL_TEXT_TYPE] => html
[~DETAIL_TEXT_TYPE] => html
[PREVIEW_TEXT] => Растущие исследования ферментов растительного и микробного происхождения открывают большие перспективы в их использовании в связи с выявленными преимуществами.
[~PREVIEW_TEXT] => Растущие исследования ферментов растительного и микробного происхождения открывают большие перспективы в их использовании в связи с выявленными преимуществами.
[PREVIEW_TEXT_TYPE] => text
[~PREVIEW_TEXT_TYPE] => text
[DETAIL_PICTURE] => Array
(
[ID] => 241
[TIMESTAMP_X] => Bitrix\Main\Type\DateTime Object
(
[value:protected] => DateTime Object
(
[date] => 2021-06-11 09:21:26.000000
[timezone_type] => 3
[timezone] => Europe/Minsk
)
)
[MODULE_ID] => iblock
[HEIGHT] => 4480
[WIDTH] => 6720
[FILE_SIZE] => 14686475
[CONTENT_TYPE] => image/jpeg
[SUBDIR] => iblock/36f
[FILE_NAME] => 36ffb4298e365cea47771af0056d095f.jpg
[ORIGINAL_NAME] => shutterstock_1381662890.jpg
[DESCRIPTION] =>
[HANDLER_ID] =>
[EXTERNAL_ID] => 07c8b341513d88eb6844f0cf0757278b
[~src] =>
[SRC] => /upload/iblock/36f/36ffb4298e365cea47771af0056d095f.jpg
[UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/36f/36ffb4298e365cea47771af0056d095f.jpg
[SAFE_SRC] => /upload/iblock/36f/36ffb4298e365cea47771af0056d095f.jpg
[ALT] => Роль пробиотиков и энзимов неживотного происхождения в лечении функциональных заболеваний кишечника
[TITLE] => Роль пробиотиков и энзимов неживотного происхождения в лечении функциональных заболеваний кишечника
)
[~DETAIL_PICTURE] => 241
[TIMESTAMP_X] => 11.06.2021 09:21:26
[~TIMESTAMP_X] => 11.06.2021 09:21:26
[ACTIVE_FROM] =>
[~ACTIVE_FROM] =>
[LIST_PAGE_URL] => /ru/forspec/
[~LIST_PAGE_URL] => /ru/forspec/
[DETAIL_PAGE_URL] => /ru/forspec/stati/rol-probiotikov-i-enzimov-nezhivotnogo-proiskhozhdeniya-v-lechenii-funktsionalnykh-zabolevaniy-kishe
[~DETAIL_PAGE_URL] => /ru/forspec/stati/rol-probiotikov-i-enzimov-nezhivotnogo-proiskhozhdeniya-v-lechenii-funktsionalnykh-zabolevaniy-kishe
[LANG_DIR] => /
[~LANG_DIR] => /
[CODE] => rol-probiotikov-i-enzimov-nezhivotnogo-proiskhozhdeniya-v-lechenii-funktsionalnykh-zabolevaniy-kishe
[~CODE] => rol-probiotikov-i-enzimov-nezhivotnogo-proiskhozhdeniya-v-lechenii-funktsionalnykh-zabolevaniy-kishe
[EXTERNAL_ID] => 297
[~EXTERNAL_ID] => 297
[IBLOCK_TYPE_ID] => forspec
[~IBLOCK_TYPE_ID] => forspec
[IBLOCK_CODE] => forspec
[~IBLOCK_CODE] => forspec
[IBLOCK_EXTERNAL_ID] =>
[~IBLOCK_EXTERNAL_ID] =>
[LID] => s1
[~LID] => s1
[NAV_RESULT] =>
[DISPLAY_ACTIVE_FROM] =>
[IPROPERTY_VALUES] => Array
(
)
[FIELDS] => Array
(
)
[DISPLAY_PROPERTIES] => Array
(
)
[IBLOCK] => Array
(
[ID] => 16
[~ID] => 16
[TIMESTAMP_X] => 11.06.2021 09:18:04
[~TIMESTAMP_X] => 11.06.2021 09:18:04
[IBLOCK_TYPE_ID] => forspec
[~IBLOCK_TYPE_ID] => forspec
[LID] => s1
[~LID] => s1
[CODE] => forspec
[~CODE] => forspec
[API_CODE] =>
[~API_CODE] =>
[NAME] => Специалистам
[~NAME] => Специалистам
[ACTIVE] => Y
[~ACTIVE] => Y
[SORT] => 500
[~SORT] => 500
[LIST_PAGE_URL] => /ru/forspec/
[~LIST_PAGE_URL] => /ru/forspec/
[DETAIL_PAGE_URL] => #SITE_DIR#/ru/forspec/#SECTION_CODE_PATH#/#ELEMENT_CODE#
[~DETAIL_PAGE_URL] => #SITE_DIR#/ru/forspec/#SECTION_CODE_PATH#/#ELEMENT_CODE#
[SECTION_PAGE_URL] => #SITE_DIR#/ru/forspec/#SECTION_CODE_PATH#/
[~SECTION_PAGE_URL] => #SITE_DIR#/ru/forspec/#SECTION_CODE_PATH#/
[CANONICAL_PAGE_URL] =>
[~CANONICAL_PAGE_URL] =>
[PICTURE] =>
[~PICTURE] =>
[DESCRIPTION] =>
[~DESCRIPTION] =>
[DESCRIPTION_TYPE] => text
[~DESCRIPTION_TYPE] => text
[RSS_TTL] => 24
[~RSS_TTL] => 24
[RSS_ACTIVE] => Y
[~RSS_ACTIVE] => Y
[RSS_FILE_ACTIVE] => N
[~RSS_FILE_ACTIVE] => N
[RSS_FILE_LIMIT] =>
[~RSS_FILE_LIMIT] =>
[RSS_FILE_DAYS] =>
[~RSS_FILE_DAYS] =>
[RSS_YANDEX_ACTIVE] => N
[~RSS_YANDEX_ACTIVE] => N
[XML_ID] =>
[~XML_ID] =>
[TMP_ID] => 996efe640ca02a6b405c4240d4698871
[~TMP_ID] => 996efe640ca02a6b405c4240d4698871
[INDEX_ELEMENT] => Y
[~INDEX_ELEMENT] => Y
[INDEX_SECTION] => Y
[~INDEX_SECTION] => Y
[WORKFLOW] => N
[~WORKFLOW] => N
[BIZPROC] => N
[~BIZPROC] => N
[SECTION_CHOOSER] => L
[~SECTION_CHOOSER] => L
[LIST_MODE] => S
[~LIST_MODE] => S
[RIGHTS_MODE] => S
[~RIGHTS_MODE] => S
[SECTION_PROPERTY] => N
[~SECTION_PROPERTY] => N
[PROPERTY_INDEX] => N
[~PROPERTY_INDEX] => N
[VERSION] => 1
[~VERSION] => 1
[LAST_CONV_ELEMENT] => 0
[~LAST_CONV_ELEMENT] => 0
[SOCNET_GROUP_ID] =>
[~SOCNET_GROUP_ID] =>
[EDIT_FILE_BEFORE] =>
[~EDIT_FILE_BEFORE] =>
[EDIT_FILE_AFTER] =>
[~EDIT_FILE_AFTER] =>
[SECTIONS_NAME] => Категории
[~SECTIONS_NAME] => Категории
[SECTION_NAME] => Категория
[~SECTION_NAME] => Категория
[ELEMENTS_NAME] => Статьи
[~ELEMENTS_NAME] => Статьи
[ELEMENT_NAME] => Статья
[~ELEMENT_NAME] => Статья
[EXTERNAL_ID] =>
[~EXTERNAL_ID] =>
[LANG_DIR] => /
[~LANG_DIR] => /
[SERVER_NAME] => probacto.lamyra.org
[~SERVER_NAME] => probacto.lamyra.org
)
[SECTION] => Array
(
[PATH] => Array
(
[0] => Array
(
[ID] => 19
[~ID] => 19
[CODE] => stati
[~CODE] => stati
[XML_ID] =>
[~XML_ID] =>
[EXTERNAL_ID] =>
[~EXTERNAL_ID] =>
[IBLOCK_ID] => 16
[~IBLOCK_ID] => 16
[IBLOCK_SECTION_ID] =>
[~IBLOCK_SECTION_ID] =>
[SORT] => 500
[~SORT] => 500
[NAME] => Статья
[~NAME] => Статья
[ACTIVE] => Y
[~ACTIVE] => Y
[DEPTH_LEVEL] => 1
[~DEPTH_LEVEL] => 1
[SECTION_PAGE_URL] => /ru/forspec/stati/
[~SECTION_PAGE_URL] => /ru/forspec/stati/
[IBLOCK_TYPE_ID] => forspec
[~IBLOCK_TYPE_ID] => forspec
[IBLOCK_CODE] => forspec
[~IBLOCK_CODE] => forspec
[IBLOCK_EXTERNAL_ID] =>
[~IBLOCK_EXTERNAL_ID] =>
[GLOBAL_ACTIVE] => Y
[~GLOBAL_ACTIVE] => Y
[IPROPERTY_VALUES] => Array
(
)
)
)
)
[SECTION_URL] => /ru/forspec/stati/
[META_TAGS] => Array
(
[ELEMENT_CHAIN] => Роль пробиотиков и энзимов неживотного происхождения в лечении функциональных заболеваний кишечника
[BROWSER_TITLE] =>
[KEYWORDS] =>
[DESCRIPTION] =>
)
[PREV_POST] => Array
(
[DETAIL_PAGE_URL] => /ru/forspec/nauchnye-publikatsii/gruppa-lactobacillus-casei-istoriya-i-primenenie-svyazannoe-so-zdorovem
[~DETAIL_PAGE_URL] => /ru/forspec/nauchnye-publikatsii/gruppa-lactobacillus-casei-istoriya-i-primenenie-svyazannoe-so-zdorovem
[NAME] => Группа Lactobacillus casei: история и применение, связанное со здоровьем
[~NAME] => Группа Lactobacillus casei: история и применение, связанное со здоровьем
[LANG_DIR] => /
[~LANG_DIR] => /
[ID] => 88
[~ID] => 88
[CODE] => gruppa-lactobacillus-casei-istoriya-i-primenenie-svyazannoe-so-zdorovem
[~CODE] => gruppa-lactobacillus-casei-istoriya-i-primenenie-svyazannoe-so-zdorovem
[EXTERNAL_ID] => 88
[~EXTERNAL_ID] => 88
[IBLOCK_SECTION_ID] => 21
[~IBLOCK_SECTION_ID] => 21
[IBLOCK_TYPE_ID] => forspec
[~IBLOCK_TYPE_ID] => forspec
[IBLOCK_ID] => 16
[~IBLOCK_ID] => 16
[IBLOCK_CODE] => forspec
[~IBLOCK_CODE] => forspec
[IBLOCK_EXTERNAL_ID] =>
[~IBLOCK_EXTERNAL_ID] =>
[LID] => s1
[~LID] => s1
)
[NEXT_POST] => Array
(
[DETAIL_PAGE_URL] => /ru/forspec/video/rol-probiotikov-i-enzimov
[~DETAIL_PAGE_URL] => /ru/forspec/video/rol-probiotikov-i-enzimov
[NAME] => Роль пробиотиков и энзимов неживотного происхождения в лечении функциональных заболеваний кишечника
[~NAME] => Роль пробиотиков и энзимов неживотного происхождения в лечении функциональных заболеваний кишечника
[LANG_DIR] => /
[~LANG_DIR] => /
[ID] => 337
[~ID] => 337
[CODE] => rol-probiotikov-i-enzimov
[~CODE] => rol-probiotikov-i-enzimov
[EXTERNAL_ID] => 337
[~EXTERNAL_ID] => 337
[IBLOCK_SECTION_ID] => 22
[~IBLOCK_SECTION_ID] => 22
[IBLOCK_TYPE_ID] => forspec
[~IBLOCK_TYPE_ID] => forspec
[IBLOCK_ID] => 16
[~IBLOCK_ID] => 16
[IBLOCK_CODE] => forspec
[~IBLOCK_CODE] => forspec
[IBLOCK_EXTERNAL_ID] =>
[~IBLOCK_EXTERNAL_ID] =>
[LID] => s1
[~LID] => s1
)
)
1
